Strategies for spinal cord repair after injury: A review of the literature and information



Thanks to the Internet, we can now have access to more information about spinal cord repair. Spinal cord injured (SCI) patients request more information and hospitals offer specific spinal cord repair medical consultations.


Provide practical and relevant elements to physicians and other healthcare professionals involved in the care of SCI patients in order to provide adequate answers to their questions.


Our literature review was based on English and French publications indexed in PubMed and the main Internet websites dedicated to spinal cord repair.


A wide array of research possibilities including notions of anatomy, physiology, biology, anatomopathology and spinal cord imaging is available for the global care of the SCI patient. Prevention and repair strategies (regeneration, transplant, stem cells, gene therapy, biomaterials, using sublesional uninjured spinal tissue, electrical stimulation, brain/computer interface, etc.) for the injured spinal cord are under development. It is necessary to detail the studies conducted and define the limits of these new strategies and benchmark them to the realistic medical and rehabilitation care available to these patients.


Research is quickly progressing and clinical trials will be developed in the near future. They will have to answer to strict methodological and ethical guidelines. They will first be designed for a small number of patients. The results will probably be fragmented and progress will be made through different successive steps.



À l’heure de l’Internet, les informations concernant les possibilités de réparation de la moelle épinière lésée sont de plus en plus nombreuses. Les démarches des patients paratétraplégiques et les consultations spécialisées à ce sujet deviennent très fréquentes.


À travers une revue de la littérature scientifique et la présentation des principaux sites Internet, l’objectif du travail est de donner au corps médical et paramédical, prenant en charge les patients paratétraplégiques, des éléments pratiques et pertinents pour répondre aux questions des patients.


La revue de la littérature a porté sur les publications en langue française et anglaise indexées dans PubMed et sur les principaux sites Internet consacrés à la réparation de la moelle épinière lésée.


Un panorama des voies de recherche actuelle incluant des notions d’anatomie, physiologie, biologie, anatomopathologie, imagerie de la moelle épinière est présenté. Les diverses stratégies de prévention et de réparation (régénération, transplantation, cellules souches, thérapie génique, biomatériaux, utilisation de la moelle épinière sous-lésionnelle, stimulations électriques, interface cerveau/ordinateur, etc.) de la moelle épinière lésée sont développées, tout en précisant les limites actuelles et en détaillant les travaux effectués chez l’homme.


La recherche progresse vite et se diversifie, les essais cliniques devraient se développer dans un avenir proche. Ils devront cependant répondre à des règles éthiques et méthodologiques strictes. Ils concerneront tout d’abord un nombre limité de patients. Les résultats seront probablement parcellaires et les progrès chez l’homme se feront par étapes successives.

English version


There is more and more information about spinal cord available through the Internet, the press and the general media. As an example, typing the key word “spinal cord” on Google retrieves almost 10 millions of references. Unfortunately, there is the good and the worse, from accurate to illusory if not dangerous information. In PubMed, 123,717 scientific papers concentrate on spinal cord injury. Paraplegic and tetraplegic patients (and their relatives) are more and more demanding for specialized consultations to get insights about current possibilities of spinal cord repair. The objective of this review is to give practical and accurate elements to the medical and paramedical environments that may help in answering questions of the patients with spinal cord traumatism. The first part of our review entitled “overview of research axes” describes advances in animal and human research, the second part concentrates on websites dedicated to spinal cord injured (SCI) and finally, in the third part we summarize short- and long-term perspectives.


For this review we have used PubMed in Medline and Google, a major web navigator. Key words used were: spinal cord, spinal cord injury/injuries, regeneration, animal, human, paraplegia, tetraplegia, electrical stimulation, spasticity, brain computer interface (BCI) and stem cell. Due to the tremendous number of references retrieved, we made a selection based on a multidisciplinary expertise from a MD, PhD neurosurgeon, a MD, PhD physical medicine and rehabilitation and a MD, PhD principal investigator at the Inserm, all seniors, with a broad clinical and basic research expertise in the field of human SCI.

Overview of research axes


SCI not only has devastating consequences on patients but also represents a major health and society problem. SCI induces locomotor, sensory and sphincters deficits and is very often associated to neuropathic pain, spasticity, urinary and respiratory tracts dysfunction, metabolic problems as well as deleterious psychological consequences. Impacts on the relatives and on socioprofessional life are of major importance ; indeed, only 21.6% of the patients regain a professional activity after traumatism. Even if the overview of research axes ( Fig. 1 ) deals with all general aspects of SCI, we decided, in order to shed light on repair strategies, to present in greater details some of the epidemiological aspects and pathophysiology of SCI. However, when facing the tremendous number of questions from patients, one must keep in mind that physicians and paramedics may provide practical and functional help and minimize medical complication but can certainly not provide a miracle cure.

Fig. 1

Overview of research axes. All general and particular aspects of paraplegia from patient pick-up to reinsertion and treatments of neurological and general complications. This includes basic research in animals and human.

Before presenting advances in SCI basic research , it is a prerequisite to remind to the reader that basic research will not only depend on our actual and future knowledge in neuroanatomy and neuro-imagery of both control and pathological tissues but also on neurophysiology and neurobiology data gathered on animal models. Our overview of research axes is dedicated to the presentation of our current knowledge of animal and human spinal cords, both in control and pathological situations. One must keep in mind spinal cord differences between animals and humans in order to avoid abusively extrapolating to human experimental results obtained in animals. MRI analysis of animals and human spinal cords have permitted to draw a parallel between macroscopic images and microscopic phenomena. Recent technological improvements, such as fiber tracking in MRI now allow, through the use of algorithms, the visualization of single fiber tracts within the spinal cord . Normative data on human control spinal cord are sparse; however, a recent paper demonstrates the presence of stem or progenitor cells within the spinal cord . Similarly, studies on the lesioned human spinal cord are also scanty. Nevertheless, these studies pinpointed three key elements: (1) complete anatomical sections of the spinal cord are extremely rare, (2) only a few spared fibers, in particular from the corticospinal tract, may allow important functional preservation, and (3) in human and to lesser extend in animals, astrocytic reactivity following SCI is one of the key inhibitory mechanism that prevent axonal regeneration. Human spinal cord anatomical and vascular specific characteristics as well as predominant vascular phenomena’s (microthrombosis and microhemorrhage) following traumatism are also of major importance in the understanding of histopathological events .

Epidemiology of spinal cord injury

SCI incidence and prevalence are not precisely known and vary depending on the country. This being mainly due to recording problems, definition of SCI and differences in ways of life such as road traffic, working conditions, sport activities, weapons legislation, etc. The first cause of SCI, approximately 80% of the cases, is traumatic: car and motorbike accidents, falls, working accident, sports and leisure but also violence. For example, in France, diving in shallow water is the first sport activity source of tetraplegia. Other sources of para- and tetraplegia are defined as “medical causes” and account for almost 20%; they result from diverse diseases such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALC), infectious and parasitic myelitis, ischemia, hemorrhagic events within or surrounding the spinal cord, benign or malignant tumors of the spinal cord or its envelopes, degenerative processes, malformations, etc.

Incidence for acute SCI (80% of SCI) is evaluated in between 10 and 83 new cases per year and million of inhabitants. Prevalence estimated to 223 to 755 cases per million of inhabitants had recently been questioned . In the United States, prevalence is of 250,000 out of 300 million and incidence of 11,000 new cases per year . In France, a recent publication of the Institut pour la recherche sur la moelle épinière (IRME) reported 1500 new cases per year whereas the survey “Tétrafigap” reported an incidence of 934 new cases per year . The majority of patients are 16–30 years old at the time of accident but the mean age is of 32–33 years. A second incidence pick seen around 60 years of age is mainly due to decompensated cervico-arthrosic myelopathy after an even mild traumatism. Sex ratio is of 3.5 males for one female. Data collected by the National Spinal Cord Injury Center on 24,332 patients that had undergone an acute SCI allowed to draw the following distribution: incomplete tetraplegia 34.1%; complete tetraplegia 18.3% partial paraplegia 18.5% and complete paraplegia 23%. An estimate of the costs induced by acute SCI is presented in Table 1 ; such values have to be taken into account in terms of the economic and health policy.

Table 1

Estimate of the costs (in US dollars) induced by acute SCI in the USA in 2006.

Level of the spinal cord lesion Mean estimated costs per patient and per year ($) Global estimated costs per patient starting from time of acute lesion ($)
First year Each following year 25 years old patient 50 years old patient
High level tetraplegia (C1–C4) 741,425 132,807 2,924, 513 1,721,677
Low level tetraplegia (C5–C8) 478,782 54,400 1,653,607 1,047,189
Paraplegia 270,913 27,568 977,142 666,473
Partial motor deficit (whatever the level) 218,504 15,313 651,827 472,392

National spinal cord injury statistical center (NSCISC) .

Pathophysiology of acute SCI

Several experimental studies concentrated on pathophysiology of acute SCI lead to the concept of primary and secondary lesions . As primary mechanical injury directly results from traumatism it cannot be avoided, it results on cell body destruction, axonal section, loss of tissues, vascular lesion, etc. On the contrary, secondary injury (ischemia, edema, excitotoxicity, apoptosis, inflammation, etc.) may be considered as a good therapeutical target directed toward neuroprotection. Chronic stages of SCI follow the two previously mentioned stages; indeed, spinal cord lesion does not remain static and evolves towards rearrangement of inhibitory and excitatory circuits that may be at the origin of either a certain regain of functionality (useful spasticity) or, in the contrary, deleterious effects such spasticity, detrusor sphincter dyssynergia, and neuropathic pain. Moreover, tissue modifications and cerebrospinal fluid leaks may lead to cyst formation within the spinal cord or to real cavity named syringomyelia .

Primary lesion

Acute traumatic SCI may result from a variety of mechanical stress applied to the spinal cord: (1) injuries to surrounding structures of the spinal cord (traumatisms of spinal column), (2) injuries to artery and/or vein vascularization, (3) direct isolated trauma to the spinal cord . Thus, acute traumatic SCI results from many mechanisms such as hyperbending, hyperstretching, axial compression, rotation or distraction . Most commonly, acute traumatic SCI consists on both impaction and persistent compression, in particular in cases of burst fractures, dislocation, post-traumatic compressive broken disc hernia and in rare cases, of compressive hematoma. A single impact without persistent compression is seen in hyperstretching or distraction injuries, spontaneous dislocation that had been reduced and blast injuries. Transection and/or loss of tissue may result from blade or firearm weapon injuries . One particular case consists on injuries, more often centrospinal, of narrow cervical canal enhanced by an even mild traumatism. Strength applied on the spinal cord, leads to transitory neurological deficits in its milder form (concussion) and to complete and permanent paralysis in its more serious form. At best, modifications of axonal conduction lead to transitory dysfunctions whereas at worse, primary axonal lesion (not the one of the neuron) results into axonal transection that ultimately leads to distal segment Wallerian degeneration. Locally, cell bodies may be destroyed and induce a “suspended” syndrome; the lesion then spreads from the epicenter to a secondary extend of injured tissues that constitutes secondary lesion initiation .

Secondary lesion

Secondary lesion starts just after initial tissue destruction and may progress over several days or weeks . In addition to locally restricted secondary injuries (see below), secondary systemic consequences such as hypotension, vasoplegia, hypoxia-associated respiratory dysfunction (with more or less hypercapnia), respiratory or even metabolic acidosis in polytraumatisms and finally ionic, glycolic, hormonal and thermal troubles are superimposed. All these factors may significantly worsen SCI outcome.

Primary tissular injury induces electrolyte, free radical, membrane fragments and excitatory amino acid releases leading to a toxic increase of intracellular calcium level. Microhemorrhages and thrombosis occur in microvessels. A variety of electrolytic pumps are thus not capable of regulating ionic fluxes anymore. As a consequence, excitatory amino acid release activates glutamate receptors such N -méthyl- d -aspartate (NMDA) and alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) that ultimately lead to an increased mobilization of intracellular calcium and an increase in energy consumption. Concomitant increase of Na + , Ca ++ and Cl intracellular influx and K + efflux eventually lead to cell death by excitotoxicity. As a result glutamate and calcium are released, contributing to a vicious circle that contributes to the death of neighboring neuronal and glial cells. Cell death extends preferentially in a vertical direction through the gray matter whereas edema extends transversally through the white matter. Inflammatory processes already starts within the few minutes following the lesion and gradually increase from a few hours to several days after traumatism. Microglia becomes activated and blood monocytes and lymphocytes cross the lesioned blood brain barrier. These cells express several chemoattractive factors inducing leucocytes build-up within the lesion area as well as in the lumen of neighboring microvessels. Mechanical phenomena and thrombin release are the substrate of vascularization problems. In addition, energetic depletion worsens ischemic cell death phenomena. Moreover, inflammatory cells express proteolytic enzymes (proteases) that in turn, degrade extracellular matrix proteins and contribute to blood brain barrier degradation and edema extension. Cell death resulting from all these mechanisms occur through both necrotic or apoptotic phenomena or autophagia . Secondarily, but still at early stages of inflammation, macrophages also participate to the clearance of hemorrhagic areas and necrosed tissue. These two stages of inflammatory processes participate in the demyelination of still intact axons. These mechanisms start as early as 24 h after traumatism and increase during the first few days. Then Wallerian degeneration begins, with retarded death of oligodendrocytes, and cysts formation within the gray and white matters and the building of a scar (mainly constituted of astrocytes and fibroblasts ) represent the final stage of histopathologic evolution .


To conclude this brief and thus simplistic overview of the pathophysiology of acute spinal cord traumatisms, we would like to stress that the vast majority of the experimental studies had been carried in small rodents, in particular on ischemic models (more reproducible but less physiologic) and contusive and compressive models (with reproducibility that is harder to get). Moreover, histological analysis of acute spinal cord traumatisms are sparse in human .

Spinal cord injury prevention

The first therapeutic approach to develop is toward the prevention of SCI. According to the World Heath Organization (WHO) prevention consists on “the whole of measures directed toward avoiding or decrease in the severity of diseases, accidents and handicaps”. The WHO designated three prevention steps: primary, secondary and tertiary. This classification is perfectly adapted to SCI and repair strategies.

Primary prevention

It consists on preventing the occurrence of diseases or accidents and has several axes such as road preventive campaigns (speed, alcohol, drugs), legislation for mandatory wearing of safety belt and presence of Airbags ® in all vehicles. It has to be noted that in 2004 the WHO had edited a report on road traumatisms prevention .

Secondary prevention

It consists on early screening and treatments of the first traumatism onset. Secondary prevention of SCI includes the picking up of patients, neuroprotection and early decompresssive surgery. Picking up and fast, medicalized transportation (medical emergency units) to specialized medical and surgical centers (neurosurgery, orthopedic specialized on rachis) and early surgical intervention (mainly in the case of compression or major instability of the rachis) had been significantly developed in France during the last few years . We still need to progress in these areas in order to intervene as fast as possible (oxygenation, blood pressure control, possible decompression, etc.) on SCI in order to limit extension of the secondary lesion. All these medical acts have to be done in the best conditions, without haste and danger, by well-trained teams. Chemical neuroprotection (see below) is another aspect of early secondary prevention.

Secondary prevention also includes early screening of nontraumatic pathologies that progressively lead to irreversible SCI and that can be treated by anticipated surgery (meningioma, intra spinal neurinoma, etc.). Early screening depends, on the occurrence of early symptoms, on a full neurological examination and MRI analysis, in order to intervene before SCI leads to irreversible phenomena.

Tertiary prevention

It consists on minimizing the after-effects of disease or accident and on favoring patient reintegration. Several experimental spinal cord repair strategies may be used in the future on humans . Functional repair also belongs to tertiary prevention and may correspond to tendon, muscle and even nervous implantation, electrical stimulation of lateral and palmar grasps (freehand system ) of micturition (Brindley ) and of locomotion (SUAW project ). Some of these techniques are already well characterized and result in a functional improvement, whereas others still need to be developed. In addition, tertiary prevention includes medical treatments (pain, spasticity, trophic dysfunction, etc.), physiotherapies, rehabilitation and social and professional reintegration .


As stated above, CNS injury is characterized by primary mechanical injury to the cord amplified by secondary damages. By definition it is difficult, if not impossible, to act on primary lesions, thus pharmacological approaches directed towards control of secondary damages are firsthand for possible functional repair after SCI. We will now report, and give insights in possible applications in human, of some of the numerous molecules that have been studied.


Corticoids and in particular high doses of methylprednisolone (MP) and Tirilazad (Lazaroïde) had been shown to decrease cytotoxic edema formation, inflammation, free radical production and, glutamate release . Results of National Spinal Cord Injury Study (NASCIS) clinical trials I, II et III are still under debate (moderate efficacy and secondary effects of corticoids). Intravenous injection of MP (30 mg/kg) within eight hours after injury followed by 5,4 mg/kg per hour for 23 h is frequently done in the United States but had not been recommended in Europe (in particular in France) in the frame of the “Care of adult spinal cord injured patient” meeting . Even if the efficacy of corticoids on complete thoracic SCI is non-existent, evaluation on a large scale of their efficacy on partial cervical SCI and, in particular for patients with cervico-arthrosic myelopathy decompensated by a mild traumatism is still of interest.


Sphingolipid GM-1 is highly expressed in CNS cellular membranes of mammals. Even if its exact function remains unknown, experimental data suggest that GM-1 favors neuritic growth and synaptic transmission. The long term randomized, double-blinded and placebo-controlled Maryland GM-1 study evaluated functional locomotor improvement in a cohort of 34 SCI patients . Patients received intravenously either 100 mg GM-1 or placebo for three to four weeks; the first injection had been done during the first 72 h following injury. Authors concluded that patients treated with GM-1 presented a better neurological recovery than placebo treated patients. A controversial stage III clinical study did not show significant effects of GM-1.


This molecule is a non competitive antagonist of NMDA receptors derived from phencyclidin . Not only does it present similar affinity for NMDA receptors than MK801, the reference molecule, but due to its pharmacological profile does not present an intrinsic toxicity, conversely to MK801 . Multicentric phase II clinical trial conduced in France with gacyclidine (GK11) (randomized, double blinded and placebo controlled, three concentrations of GK11 tested, first intravenous injection within the first two hours after injury and second injection four hours after the first one) on 280 patients did not show significant general improvements. However, patients with partial cervical lesion treated with the highest dose presented a functional improvement of two metameric levels at Day 30 and still presented a mean 1.5 level gain one year after injury . Unfortunately, because of the low number of patients included in each subgroup, statistical significance was not reached. It would be of interest to repeat this trial with more restrictive inclusion criteria, but the methodology is complex and time consuming.

Erythropoietin (EPO)

This glioprotective and neuroprotective molecule may protect the white matter and long descending tracts and may soon be tested in a clinical trial for acute spinal cord injury.

Other molecules and processes

Secondary death by apoptosis in acute SCI had been demonstrated to occur in humans . Inhibitions of apoptosis as a therapeutical approach is still under controversy because we do not have the proof that preserved cells are still functional. Nevertheless, minocyclin (an antibiotic that decreases microglial activity) or anti-CD95 reduce neuron and glial apoptosis and lead to functional improvement in rodents . Insulin has also been shown to have an anti-apoptotic effects in experimental SCI in the rat . Iron chelators decrease inflammatory processes and favor functional repair of motricity in the mice . Local or general hypothermia has proved its efficiency on experimental SCI but not in the clinic .

One cannot conclude this chapter without mentioning direct intradural delivery of a given molecule using a flow-fix or adjustable pump. In human, such systems had been used to deliver baclofen (Lioresal ® ) within the cerebral spinal fluid (CSF) with the aim of reducing spasticity observed in some para- and tetraplegic patients . It has also been used to deliver morphine in the CSF to fight back to a specific type of pain. Brain derived neurotrophic factor (BDNF) had been delivered in the CSF of ALS patients in the hope of decreasing motoneuron degeneration. Even though the technique was reliable no improvement was observed in patients (unpublished data, personal communication LB). In future trials, this approach may be used to deliver a given molecule to the lesioned spinal cord to favor axon regrowth and functional repair.

Several materials such as collagen, fibrin, Matrigel™, methylcellulose impregnated with neurotrophic and growth factors are currently tested in animals. When implanted in rat spinal lesion site, these materials favor, to various extent, axonal growth of neurons located in the brain stem; this approach may induce positive functional effects .

Spinal cord repair

Whereas there is no efficient spontaneous neuronal regeneration in adult mammals CNS, peripheral nervous system (PNS) and invertebrate CNS are capable of regeneration. Basic research on regeneration mechanisms on the one hand in invertebrates (neurobiology of neuronal circuitry ), and on the other hand in mammals PNS (PNS repair , bidirectional axonal regrowth , and PNS regeneration using biomaterials or gene therapy ) are actually being evaluated and may allow identification of elements that could stimulate regeneration in mammals CNS.

The following chapters will cover inhibitory mechanisms that prevent actual regeneration in the mammalian CNS and corresponding inhibitory blocking-based strategies as well as axonal regrowth stimulation. We will finally present grafting-based strategies used either to replace lost neurons or to promote regrowth of axons.


Pharmacological and molecular factors that alter axonal environment, control glial scar and decrease inhibitory effects on axonal regrowth .

Glial scar appears right after traumatisms. Within hours and days, astrocytes become hyperplasic and hypertrophic (reactive astrocytes) and other inflammatory cell types such as microglia, oligodendrocytes and fibroblasts also participate to scar formation. Moreover, inhibitory molecules, in particular those associated with myelin play a key role.

Experimental strategies aiming at glial scar formation decrease may act on several ways. Early low dose radiotherapy in rats favors functional restoration . Local injection of ethidium bromide (EtBr) or specific antibodies as well as systemic injection of interleukine-10 (IL-10) reduce inflammatory response and/or cell proliferation in experimental conditions and significantly decrease astrocytic barrier. Local injection of 7β-hydroxycholesteryl-oleate, known for cytotoxic effects and used in oncology, decreases astrocytic reaction and favors regrowth of serotoninergic pathways . Experimental use of gene therapy, using inactivated viral vectors directed toward a molecule expressed by astrocytes diminished astrocytic hyperplasia. The use of genetically modified mice had shown in vitro that blocking the expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP) that is normally expressed by astrocytes is an important feature in astrocyte reactivity . In vivo, mice that lack GFAP and vimentin presented significant functional restoration after spinal cord hemisection. Work in progress using a siRNA approach directed towards GFAP and Vimentin, is intended to apply this approach in clinics.

Other strategies have been developed to counteract inhibitory factors. Local injection of chondroïtinase (an enzyme that degrade some elements of the extracellular matrix) induces a functional repair in rats that underwent either spinal hemisection or contusion . Combination of chondroïtinase treatment with Schwann or olfactory ensheathing cells grafting allows fibers regeneration in both sites of the spinal lesion and reconnected to some of brain stem nuclei .

Myelin inhibitory molecules such as Nogo-A, MAG et Omgp prevent intrinsic axonal regrowth . The use of antibodies (generally associated to neurotrophic factors) allows some axonal regrowth, in particular those of the corticospinal tract but underlying mechanisms are still under controversy . Activated macrophage and/or lymphocytes injection may induce, on the long term, immune and even demyelination problems. Few clinical trials are under process .

Regeneration: cellular approaches

Several experimental designs and grafting protocols are known to favor axon regeneration . One successful example consists on the grafting of a peripheral nerve that serves as a “regrowth guiding bridge” between the spinal cord and either a denervated muscle, nerve or motor roots. This model, using an autologous grafted peripheral nerve (GPN), and developed in rats by Horvat et al. , allowed functional reconnection between the spinal cord and a denervated muscle. Methodology consists on the introduction of the nerve graft, on one side in the spinal cord and on the other side in a denervated muscle. Two months after grafting, nerve stimulation induced muscle contraction. Axonal retrograde tracers injected either in the muscle or at the grafted nerve stump showed a labeling in the spinal cord 48 h after injection thus proving axonal regrowth from the spinal cord to the denervated muscle. Histological, immunhistochemical and ultrastructural studies of the spinal cord showed that motoneurons participated to this axonal regrowth and histological studies of the re-innervated muscle demonstrated new neuromuscular junctions’ formation.

Using the previously described technique and through collaboration between teams in Nantes and in Paris (Kremlin-Bicêtre), three complete paraplegic patients underwent specific surgery. Surgical approach consisted on reconnection of the spinal cord (above the lesion site) through the GPN, directly to the ventral roots (L2 to L4, that depend on territories below the lesion site). Nine months after surgery, clinical and electromyographic signs of muscle re-innervation had been observed in one patient. Muscle contraction within abductor muscle and left quadriceps were discernable . This technique directly issued from basic research and that did not induce side effects, demonstrated that it is possible to direct axonal regeneration in human, but up to date no further improvement had been recorded for the patient. Human trials will certainly be developed but one cannot expect short-term “extraordinary” outcome, these clinical trials being intended to select the most appropriated strategies.

Olfactory ensheathing cells (OEC)

OECs are a particular type of glial cells and are located at the interface in between the CNS and the nasal mucous membrane (below and at the level of the olfactory bulb). In this location, small nerve fibers are submitted to particular constraints and develop a high level of turnover. It is thanks to the olfactory ensheathing cells that nerve cells are able to regenerate. Ramon-Cueto et al. and several other research teams had shown that OEC transplantation favor axonal regeneration . For example, OEC transplantation allows axonal entry in the dorsal root of the spinal cord, corticospinal axon regeneration after electrolytic lesion and peripheral nerve transection, remyelination of the dorsal columns after X-rays irradiation and regeneration of spinal cord axons. Functional improvement had also been observed when OEC are transplanted after corticospinal tract lesion, after section of dorsal sacrolumbar nerves. It has been shown that human OEC are capable to remyelinate demyelinated axons. Finally, therapeutical power of OEC had been demonstrated in an experiment on repair of breathing and locomotion after lesion of the upper part of the spinal cord. Three teams worldwide have grafted OEC in patients. Portuguese and Australian used adult autologous cells, directly removed by endonasal approach from the patient, whereas the Chinese team transplanted embryonic cell suspension that contained OEC (issued from aborted embryos). The latter had performed more than 500 surgeries, but his technique is controversial because of the lack of rigorous scientific evaluation . In a general point of view, these surgeries yield some informative elements (experimental, patient story, etc.) but nothing had been categorically evaluated in human. Due to the absence of identification of the grafted cells as well as the infectious and general risks linked to embryonic cells grafting, we do not recommend this approach. In the future, if a rigorous evaluation demonstrates beneficial effects, this technique may be developed but in conditions that strictly follow the good practices .

The only rigorous human clinical trial was done by the Australian team on three grafted patients and three controls with autologous OEC. No side effects were reported . Recent results concluded there were no significant functional changes in any patients and no neuropathic pain. In one transplant recipient, there was an improvement over three segments in light touch and pin prick sensitivity bilaterally, anteriorly and posteriorly . A clinical phase II trial that involves European teams is currently discussed.

Stem and/or progenitor cells

The dogma of the inability of new neurons genesis in the adult mammalian CNS had recently been contested. Indeed, it had been proved that in specific areas (hippocampus, periventricular zone) of mammals (including human) CNS, cells called stem cells, are able to divide and differentiate into neurons . Stem and/or progenitor cells exist in the mammalian spinal cord and they have been recently described in the human spinal cord . Stem cells are currently a source of hope in the treatment of numerous pathologies. Regarding repair of the CNS, three different stem cell types are predominantly used in experimental protocols: embryonic stem cells, bone marrow mesenchymal stem cells and neural stem cells . More often they are transplanted but they also may be recruited or combined with hydrogels and further monitored in vivo by MRI . Stem cells may also be genetically modified in order, for example, to synthesized neurotrophic factors. Amongst the numerous publications, we will focus on three examples (two in humans including a clinical trial and a basic research experiment and one in animals that combines several strategies). One clinical trial had been conducted on 20 patients . Stem cells had been collected in bone marrow of patients that had undergone an acute spinal cord injury; cells were collected in a time frame of 10 to 467 days after traumatism. These autologous cells had then been selected and injected either arterially or venously in the same patient. Functional results seem to be better when injection is done in the arteries and early after SCI. The only positive result was seen on one incomplete cervical patient. It is thus hard to imply the treatment rather than a spontaneous evolution. Complementary experimental studies are under way.

Collaborative work, coordinated by LB, is currently under process; it involves the hospital of Montpellier, the Inserm and the Établissement français des greffes . It consists on histological and biological analysis of human dorsolumbar spinal cord samples and of cell culture obtained from them. These spinal cord samples are collected in the event of therapeutical organs donation and follow the legislation of the Établissement français des greffes and the law for respect of corpse’s donation. The first objective is the search for neural and glial (astrocytes and oligodendrocytes) progenitor and/or stem cells in adult human spinal cord (work done by the group of J.-P. Hugnot). Such cells are isolated in vitro and in vivo studies will be completed in a therapeutic objective. First results obtained are the following : (1) CNS cells resist to protocol for sample collection, (2) some cells are capable of division and form first generation neurospheres; (3) some cells present ultrastructural characteristics (electron microscopy) of progenitor and/or stem cells, (4) some cells, once cultured, are able to differentiate into the three cell types (neurons, astrocytes and oligodendrocytes). This work is included in a preclinical European project coordinated by A.P. This project entitled RESCUE aims at the study and characterization of several cells types for further potential clinical application in spinal cord lesion.

The third experiment, done in animals, consists on stem cells (issued from the hippocampus of neonatal rats) and Schwann cells (issued from sciatic nerves and brachial plexus of neonatal rats) transplantation. These last cells had been genetically modified, using an inactivated adenovirus, to produce NT3, a neurotrophic factor . Grafted rats previously underwent a complete thoracic spinal cord section. Functional outcome after lesion is schematically as follows: transplanted rats with stem cells present a slightly better locomotor recovery than lesioned rats without grafting. Moreover, functional improvement is even enhanced in rats grafted with a combination of stem cells and Schwann cells. This experiment deserves several commentaries. First, these results need to be confirmed before being considered as valid. Second: is this experiment transposable to human? Moreover additional problems exist: (1) difference between human and rat spinal cord size, (2) stem cells injection, (3) sampling of Schwann cells and transfection. Applications are not out-of-reach, but in the present case, additional experiments are required. If a human clinical application is planned, it should be conducted in the frame of a clinical protocol allowing objective evaluation of positive and secondary effects. It will thus be applicable to a low number of patients.

Strategies targeting the spinal cord below the lesion site

This chapter is based on anatomical studies and on physiological studies of locomotion , micturition , erection and ejaculation and female and male sexuality . The spinal cord, even if disconnected from supraspinal centers, is constituted of neuronal networks that have the capability of integration of sensory messages, autonomic functions, reorganization and probably learning . If we take as an example, locomotion, a large number of experiments have proved the existence of the central pattern generator (CPG) in several mammalian species . In human, the presence of CPG is still under debate but clinical and experimental data tend to argue in favor of its existence. Newborn children exhibit a physiological reflex of archaic walking when maintained upright and when the sole touches a horizontal plan, even though voluntary walking is not present. This may correspond to a reflex pathway involving the serotonergic activation of the spinal circuitry (AP, personal data). In some paraplegic patients, rhythmic movements of lower limbs exist and the study of flexion reflexes brought clinical and electrophysiological indirect elements in favor of the existence of the CPG. Epidural stimulation used in the frame of the treatment of persistent pain had been used in complete paraplegic patients . Application of progressively increased intensities of epidural stimulation in front of lumbar spinal segments, (particularly in front of L2), with a frequency comprised between 25 and 50 Hertz, induce alternated electromyographic activity recruiting progressively quadriceps muscles, adductors and finally tibialis anterior and suralis triceps. When stimulation intensity is even more increased, alternated extension–flexion movements appear in lower limbs. Microelectrodes development for clinical application and increase of our knowledge of spinal neuronal networks anatomy will perhaps allow microstimulations of: (1) neuronal intraspinal networks involved in locomotor processes , (2) centers that control bladder sphincters and even (3) spinal nuclei that control colic motility, defecation and erection .

“Take charge” and/or “reanimation” of the spinal cord below the lesion site, as a mean of lesioned spinal cord repair, rely on the reorganization of undamaged neuronal networks and on the use of techniques that favor functioning of these networks. These experimental processes are mainly training, intra dura drug injection but perhaps also general injection, transplantations and electric stimulations. As examples, experiments conducted on animals showed that sensitive afferences are able to stimulate neuronal networks responsible for locomotion. Pharmacological methods, in particular via intrathecal injection of serotoninergic and noradrenergic agonists, are able to induce a transiently locomotor activity accompanied by a locomotor pattern in spinalized animals . Monoaminergic (particularly serotoninergic) embryonic tissues transplantation in the spinal cord below the lesion site in rats with spinal transection reactivated permanently ejaculations and locomotor centres.“Reactivation” combined with even partial reconnexion of the spinal cord below lesion site to subjacent nervous centers, seems to be a promising research endeavour.

Electronic strategies

Use and/or possible clinical applications of electric stimulations after SCI are a vast field of research . The better selectivity of stimulation, recording optimization of endogenous electrical signals, miniaturization and development of new materials for electrodes design and set up of feedback loop computer-assisted constitute techniques that are under development. These techniques may perhaps be used not only for the spinal cord but also roots, peripheral nerves, muscles and even brain in the goal of regaining one or more spinal functions.

In 2008, it is not possible not to speak about the BCI – that consists on the use of the brain connected to a computer. This concept had been primarily elaborated for patients suffering from locked-in syndrome. It may be possible to develop clinical applications for para- and tetraplegic patients. The BCI related to sensory and motor handicaps is a very active field of research even if slowly developing in France . Literature on BCI is currently expanding . Processes may be either invasive such as cortical or epidural electrodes or non-invasive . Within the nervous system, numerous phenomena may be coded; starting with the elementary to the most complex, one can cite neuronal discharged, local field potentials, electroencephalographic activities (EEG with alpha, beta and gamma rhythms), P.300 wave, modulation in oxy- and desoxyhemoglobin, etc. Training is an important part of all these processes. Current data are still limited and fragmented but future researches may be very useful.

Currently, biological strategies (regeneration, development of materials that favor axonal regrowth, stem cells, gene therapy, etc.) and electronic strategies develop independently from each other. Combination of such approaches may be looked forward, in particular due to the fact that on the one hand, electric and/or magnetic stimulations seem to favor, in particular conditions, axonal regeneration, and on the other hand, signals resulting from minimal regeneration could be functionally amplified through a spine/computer interface.


A tremendous number of information is now available on the Internet. We have listed on Table 2 some of the major websites that are reliable and informative for healthcare professional and patients. This is a non-exhaustive list that summarizes non profit-organization institutions involved in basis research and/or support SCI patients in France and worldwide. Regarding basic research, almost all research directions are illustrated (epidemiology, pathophysiology, neuroanatomy, neurophysiology, neurobiology, neuroprotection, axonal regeneration, remyelination, synaptic formation, neurotrophic factors, embryonic and/or adult cell grafting, biologic material, stem cell, gene therapy, electric stimulations, etc.). Some of the websites present past and actual clinical trials on human. Moreover, one can find contact information of a great number of research teams working on spinal cord repair after injury. Nevertheless, one must keep a critical eye on information presented because media coverage very often overestimates the results, due to the pressure for funds raising, the media coverage of one particular research team and sometimes for pure mercenary reasons. One also must keep in mind that results obtained once in an animal study are not always reproducible and very often not directly transposable to humans.

Table 2

Examples of associations, foundations and institutions involved in basic research and/or support to para- and tetraplegic patients. Internet sites are mentioned.

Name Internet address Country
International campaign for cures of spinal cord injury paralysis (ICCP) International
Association des paralysés de France (APF) and in particular the site for para- and tetraplegic France
Institut pour la recherche sur la moelle épinière and l’Encéphale (IRME) France
Association libre d’aide à la recherche sur la moelle épinière (Alarme) France
Association « Demain Debout » France
Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM) France
Association Combattre la paralysie France
Fondation pour la recherche sur la moelle épinière Canada
Rich Hansen Foundation Canada
Fondation internationale pour la recherche en paraplégie (IRP) Switzerland
Spinal Research England
Wings for life Austria
The Miami Project to cure paralysis USA
Paralyzed Veterans of America USA
Christopher and Dana Reeve Foundation USA
Spinal Cure Australia Australia
Neil Sachse Foundation Australia
Japan Spinal Cord Foundation Japan

Whatever the pathology, almost one out of five patients (probably more for SCI patients) search for medical and health information on the Internet. In this context, the Haute Autorité de santé (HAS) in France will edit a list of heath-labeled websites . Criteria that the websites must meet as well as documents for evaluation of reliability of these Internet sources is already available.


In basic research, the dogma of the inability of the adult mammalian CNS to regenerate is not any longer valid. Indeed, we have seen that spinal axons are capable of regrowing toward peripheral targets, that reconnection between structures below and above a lesion site are possible by controlling the tissular environment, that we can use the spinal cord below the lesion, that stimulation or grafting of stem cells is feasible, that gene expression of theses cells can be manipulated, that we can apply electric stimulation of nerves and muscles with the possibility to combined computer-control, and possibly in a more remote future, that interacting with the brain in order to regain a specific function will be feasible. These experiments still require a lot of work before to obtain results that may be transposable to the clinic. Because of technological advances and human imagination it is now conceivable to hope for progress in spinal cord repair but we must keep in mind the following points:

  • basic research is time and money-consuming and progresses step-by-step;

  • experiments on animals are an absolute prerequisite;

  • evaluation must be strict and follow technical and ethical legislation;

  • risks when techniques will be applied to human patients are inevitable;

  • therapeutic and surgical risks are never to a zero level.

Our role, as physicians and scientists is not only to inform patients but also to protect them from techniques that are not enough or badly evaluated and may place the patient at risk. Guidelines to conduct clinical trials have been suggested by the International Campaign for Cures of Spinal Cord Injury Paralysi s and published last year in four papers in Spinal Cord . Clinical trials in spinal cord repair should expand in the near future. They will first involve a limited number of patients and will thus give fragmented results leading to step-by-step progresses.

Version française


Les informations véhiculées par les sites Internet, la presse et les médias, concernant la moelle épinière, sont de plus en plus nombreuses. À titre d’exemple, en tapant les mots spinal cord sur Google, on obtient environ dix millions de références. Ces informations peuvent être précises et judicieuses et/ou au contraire illusoires, voire dangereuses. En utilisant ces mêmes mots dans PubMed, on obtient 123 717 articles scientifiques. Les démarches des patients para- ou tétraplégiques (ou de leur famille) et les consultations spécialisées concernant les possibilités de réparation de la moelle épinière deviennent de plus en plus fréquentes et nombreuses.

L’objectif du travail est de donner à l’ensemble du corps médical et paramédical, prenant en charge les patients para- et tétraplégiques, des éléments pratiques et pertinents pour répondre aux questions des patients. Ce travail se décompose en : (1) une brève mise au point des nombreuses voies de recherche chez l’animal et chez l’homme, intitulée panorama des voies de la recherche, (2) la présentation de quelques sites Internets et (3) une conclusion des perspectives potentielles à court et moyen terme.


Les sources utilisées pour ce travail ont été PubMed dans Medline et un moteur de recherche dans Internet : Google. Les mots clés utilisés ont été : spinal cord, spinal cord injury/injuries, regeneration, animal, human, paraplegia, tetraplegia, electrical stimulation, spasticity, brain computer interface, stem cell . Le choix des références citées, qui ne peuvent pas être exhaustives compte tenu du nombre, a été fondé sur l’expérience d’un neurochirurgien, d’un rééducateur, et d’un médecin-chercheur directeur de recherche à l’Inserm, tous seniors et ayant une expérience pratique et théorique importante dans le domaine des lésions médullaires chez l’homme. Quelques travaux et remarques des auteurs ont été inclus dans cette analyse de la littérature.

Panorama des voies de la recherche


Les lésions médullaires ont des conséquences gravissimes pour les patients touchés et représentent un problème de santé publique majeur. Elles provoquent des déficits moteurs, sensitifs, sphinctériens et elles se compliquent fréquemment de douleurs neurologiques, de spasticité, de troubles urinaires, respiratoires, métaboliques, etc. et psychologiques. Les conséquences familiales et socioprofessionnelles sont majeures . Seulement 21,6 % des patients retrouvent une activité professionnelle . Le panorama des voies de recherche (Fig. 2) concerne donc tous les aspects généraux et spécifiques de la paraplégie. Le travail présenté se limitera à l’exposé de quelques notions d’épidémiologie, de physiopathologie et précisera les principales stratégies de réparation de la moelle épinière lésée. Cependant, face aux nombreuses questions des patients, il est parfois nécessaire de rappeler que le corps médical peut apporter des solutions pratiques, une adaptation fonctionnelle, un traitement d’une complication, etc., sans toutefois avoir la solution miracle.

Fig. 2

Le panorama des voies de la recherche concerne tous les aspects généraux et spécifiques de la paraplégie depuis le ramassage du patient jusqu’à la réinsertion et aux traitements des complications neurologiques et générales, en y incluant la recherche fondamentale chez l’animal et chez l’Homme.

Avant de détailler les avancées de la recherche dite « fondamentale » concernant les stratégies de réparations de la moelle épinière lésée , il est indispensable de rappeler que cette recherche découle et découlera de nos connaissances actuelles et futures de la neuroanatomie (incluant l’étude des tissus normaux et pathologiques), de l’imagerie normale et pathologique, de la neurophysiologie et de la neurobiologie. Le panorama des voies de la recherche comprend donc l’approfondissement de nos connaissances sur la moelle épinière animale et humaine, normale et pathologique. De plus, il est important de connaître les différences entre la moelle épinière de l’animal – notamment du rat et de la souris – et celle de l’être humain , avant de conclure sur des résultats expérimentaux obtenus sur des animaux de laboratoire.

L’étude radiologique de la moelle épinière par IRM chez l’animal et chez l’Homme a permis de faire un parallèle entre l’imagerie macroscopique et les phénomènes microscopiques. Les progrès en IRM sont importants puisque nous sommes désormais capables de visualiser (en utilisant un algorithme) les faisceaux de fibres au sein de la moelle épinière, ce sont les études de tractographie ou fiber tracking .

Les études concernant l’histologie de la moelle épinière humaine normale sont rares ; un travail original et récent, réalisé par les auteurs de cet article, est illustré dans le chapitre concernant l’étude des cellules souches et/ou progénitrice . Les travaux concernant l’étude de la moelle épinière humaine après traumatisme sont primordiaux mais peu nombreux (exemple : les travaux de Kakulas ). Ils ont cependant montré trois éléments essentiels : les sections anatomiques complètes de la moelle épinière sont presque exceptionnelles ; quelques fibres persistantes, notamment du faisceau corticospinal peuvent permettre une fonctionnalité importante ; chez l’Homme, la réaction astrocytaire faisant suite au traumatisme médullaire est un des mécanismes inhibiteurs les plus important de la régénération axonale. Les particularités de l’anatomie de la vascularisation de la moelle épinière humaine et l’importance des phénomènes vasculaires (microthrombose et microhémorragie) faisant suite au traumatisme sont aussi des éléments primordiaux dans la compréhension des phénomènes histopathologiques .

Épidémiologie des lésions de la moelle épinière

L’incidence (nombre de nouveaux cas par an) et la prévalence (nombre de patients) des lésions médullaires ne sont pas connues avec précision et varient selon les pays. Les différences étant principalement dues aux difficultés d’enregistrement des cas, à la définition de lésion médullaire et aux différences de mode de vie (circulation routière, conditions de travail, type d’activités sportives, autorisation ou non de port d’armes, etc.). La première cause est, dans 80 % des cas, d’ordre traumatique : voiture, moto, chutes, accident du travail, sport et loisirs, et violence. En France, les plongeons en eau peu profonde constituent la première activité sportive à l’origine de tétraplégies. L’ensemble des autres causes de para- et tétraplégie sont dites « médicales » et représenteraient environ 20 % et sont une conséquence de maladies très diverses (sclérose en plaque, sclérose latérale amyotrophique [SLA], myélite infectieuse et parasitaire, ischémie ou hémorragie intra- ou périmédullaire, tumeur bénigne ou maligne de la moelle épinière ou de ses enveloppes, processus dégénératifs, malformations, etc.).

L’incidence des traumatismes médullaires aigus (TMA) – qui constituent 80 % des lésions médullaires – est estimée entre dix et 83 nouveaux cas par an et par million d’habitants. La prévalence, estimée entre 223 à 755 cas par million d’habitants, a été récemment remise en question . Aux États-Unis, la prévalence est de 250 000 personnes pour une population totale d’environ 300 millions d’habitants, et l’incidence est de 11 000 nouveaux cas par an . En France, l’institut pour la recherche sur la moelle épinière (IRME) et l’ Encéphale a fait état de 1500 nouveaux cas par an ; l’enquête Tétrafigap a, quant à elle, recensé 934 nouveaux cas par an. La majorité des patients concernés ont entre 16 et 30 ans. La moyenne d’âge se situe à 32–33 ans. Un second pic d’incidence existe vers la soixantaine, il est dû aux myélopathies cervico-arthrosiques décompensées par un traumatisme parfois minime. Le sex-ratio est de 3,5 hommes pour une femme. Les données collectées auprès de 24 332 personnes victimes de TMA par le National Spinal Cord Injury Statistical Center ont permis de définir la répartition suivante : tétraplégies incomplètes : 34,1 %, tétraplégies complètes : 18,3 %, paraplégies complètes : 23,0 %, paraplégies incomplètes : 18,5 %. L’estimation du coût financier des TMA aux États-Unis est exposée dans le Tableau 1 . Ces chiffres sont importants à connaître dans le contexte économique des politiques de santé.

Tableau 1

Estimation du coût financier des traumatismes médullaires aigus (TMA), en 2006 en dollars ($) aux États-Unis, d’après le National Spinal Cord Injury Statistical Center (NSCISC) .

Niveau de la lésion Coût moyen pour un patient estimé par année ($) Coût total estimé pour un patient à partir du TMA ($)
Première année Chaque année suivante Un patient âgé de 25 ans Un patient âgé de 50 ans
Tétraplégie haute (C1–C4) 741 425 132 807 2 924 513 1 721 677
Tétraplégie basse (C5–C8) 478 782 54 400 1 653 607 1 047 189
Paraplégie 270 913 27 568 977 142 666 473
Déficit moteur incomplet (quel que soit le niveau) 218 504 15 313 651 827 472 392

Physiopathologie des TMA

De nombreuses études expérimentales ont étudié la physiopathologie des lésions de la moelle épinière aux cours des TMA et ont abouti au concept de lésions primaires et secondaires . Les lésions primaires (destruction des corps cellulaires, section axonale, perte de substance, lésions vasculaires, etc.) sont la conséquence directe du traumatisme et ne peuvent donc pas être évitées. En revanche, les lésions secondaires (par ischémie, œdème, excitotoxicité, apoptose, réaction inflammatoire, etc.) pourraient être accessibles à une thérapeutique ; tel est le challenge de la neuroprotection (cf. infra). Une fois ces deux phases lésionnelles écoulées, à la phase dite « chronique » la moelle épinière ne reste pas statique mais continue de se modifier avec des réarrangements des différents circuits inhibiteurs et excitateurs qui peuvent parfois être à l’origine d’une certaine fonctionnalité (par exemple : « spasticité utile ») ou au contraire entraîner des troubles tels que la spasticité, des dyssynergies vésicosphinctériennes ou des douleurs neuropathiques. De plus, il existe des modifications tissulaires et de l’écoulement du liquide céphalorachidien qui peuvent aboutir à la formation fréquente de kyste intramédullaire et de véritables cavités appelées syringomyélie .

Déterminants de la lésion primaire

Les lésions médullaires aiguës traumatiques peuvent être la conséquence de nombreux facteurs biomécaniques :

  • par lésion des structures qui l’entourent (traumatismes vertébraux médullaires) ;

  • par lésion de sa vascularisation artérielle et/ou veineuse ;

  • par lésion médullaire isolée .

Les TMA résultent donc de nombreux mécanismes : hyperflexion, hyperextension, compression axiale, rotation ou encore distraction . Le plus courant est la sommation d’un impact avec une compression persistante. Cela survient notamment dans les burst fractures (fractures compression), les fractures dislocations, les hernies discales rompues compressives post-traumatiques et les rares hématomes compressifs. Un impact seul, sans compression persistante, survient dans les lésions par hyperextension ou distraction, les luxations spontanément réduites et les lésions par effet de souffle. Une section et/ou une perte de substance peut faire suite à une blessure par arme blanche ou arme à feu . Un cas particulier est celui des lésions le plus souvent centromédullaires des canaux cervicaux étroits décompensés par un traumatisme parfois minime.

La force imprimée à la moelle aboutit à une lésion qui, dans sa plus faible expression (la commotion), entraîne de simples déficits neurologiques transitoires et dans sa plus grave, une paralysie complète et définitive. Dans le meilleur des cas, une modification de la conduction axonale prend naissance, se traduisant par une dysfonction transitoire. Dans les cas plus graves, la lésion primaire axonale (et neuronale) provoque la section des axones et la dégénérescence wallérienne du segment distal. Localement des corps cellulaires peuvent être détruits, constituant un syndrome suspendu. Cette lésion se propage par extension secondaire du tissu lésé progressant à partir de l’épicentre lésionnel et constitue l’initialisation de la lésion secondaire.

Déterminants de la lésion secondaire

La lésion secondaire débute donc immédiatement après la destruction tissulaire initiale et peut durer plusieurs jours, voire quelques semaines . À ces lésions secondaires locales qui seront résumées ci-dessous se surajoutent les conséquences systémiques secondaires du traumatisme (hypotension artérielle, vasoplégie, troubles respiratoires avec hypoxie plus ou moins hypercapnie, acidose respiratoire, voire métabolique dans les polytraumatismes, et enfin différents troubles de l’homéostasie ionique, glucidique, hormonale et thermique) qui peuvent de manière importante majorer les lésions médullaires.

La destruction tissulaire médullaire initiale entraîne la libération d’électrolytes, de radicaux libres, de fragments membranaires et de neurotransmetteurs excitateurs. Le calcium intracellulaire atteint des niveaux toxiques. Les microvaisseaux sont lieux de microhémorragies et de microthromboses. Les différentes pompes à électrolytes n’ont plus assez d’énergie pour réguler les flux ioniques, et la libération des neurotransmetteurs excitateurs active les récepteurs N -méthyl- d -aspartate (NMDA) et AMPA (activés par le α -Amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionates) du glutamate, induisant encore une augmentation de mobilisation du calcium intracellulaire et une consommation accrue d’énergie. Tout cela conduit à majorer l’influx intracellulaire de Na + , Ca ++ et de Cl et l’efflux de K + , et finalement entraîne la mort cellulaire (excitotoxicité). Celle-ci libère du glutamate, du calcium et il en résulte un cercle vicieux qui contribue à la mort neuronale et gliale des cellules voisines, et ainsi de suite. Préférentiellement, les lésions s’étendent verticalement à travers la substance grise et l’œdème transversalement dans la substance blanche. La réaction inflammatoire débute quelques minutes après la phase initiale, s’intensifie au bout de quelques heures et dure plusieurs jours. La microglie est activée ; les monocytes et lymphocytes sanguins franchissent la « barrière hématoencéphalique » lésée. Ces cellules secrètent différents facteurs chémoattractants, ce qui induit une accumulation de leucocytes au niveau de la lésion et dans la lumière des microvaisseaux adjacents. Les phénomènes mécaniques et la libération de thrombine majorent les troubles de la vascularisation. La déplétion énergétique aggrave les phénomènes de mort cellulaire par ischémie. De plus, ces cellules inflammatoires secrètent des enzymes protéolytiques (protéases) qui dégradent les protéines de la matrice extracellulaire. Cela contribue à détruire encore la barrière hématoencéphalique et favorise la propagation de l’œdème. La mort cellulaire qui résulte de tous ces mécanismes se fait soit par nécrose, soit par apopotose ou « mort programmée » , soit par autophagie . Secondairement, mais assez tôt dans la réaction inflammatoire, les macrophages participent à la résorption des zones hémorragiques et des tissus nécrosés. Ces deux phases de l’inflammation sont impliquées dans les processus de démyélinisation des axones encore épargnés. Cela débute dans les 24 premières heures après le traumatisme et augmente durant les premiers jours. Puis apparaissent une dégénérescence wallérienne, des cavitations dans la substance grise et la substance blanche et la cicatrice représente le stade final de l’évolution histopathologique . La cicatrice est composée principalement d’astrocytes et de fibroblastes .


Pour conclure ce très rapide et donc simpliste énoncé de la physiopathologie des TMA, il faut souligner que la très grande majorité des travaux ont été réalisés chez l’animal, souvent sur des modèles d’ischémie (plus reproductibles, mais moins physiologiques), parfois sur des modèles d’impaction ou de compression (de reproductibilité plus délicate). De plus, comme nous l’avons vu, les travaux sur l’analyse histologique des TMA chez l’homme sont plus rares .

Prévention des lésions de la moelle épinière

La première action à mener porte sur la prévention des lésions de la moelle épinière. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la prévention est « l’ensemble des mesures visant à éviter ou à réduire le nombre et la gravité des maladies, des accidents et des handicaps ». L’OMS distingue trois phases de prévention : primaire, secondaire et tertiaire. Cette classification s’applique très bien aux lésions médullaires ainsi qu’aux différentes stratégies de réparation médullaire après lésion expérimentale.

La prévention primaire

Elle vise à empêcher la survenue de la maladie ou d’un accident, et peut prendre diverses formes, comme les campagnes préventives en matière de sécurité routière (vitesse, alcool, drogues), le fait d’obliger les individus à porter la ceinture de sécurité ou d’obliger l’industrie automobile à installer des Airbags ® dans tous ses véhicules. En 2004, l’OMS a réalisé un rapport mondial sur la prévention des traumatismes dûs aux accidents de la circulation .

La prévention secondaire

Il s’agit du dépistage précoce et du traitement des premières atteintes. La prévention secondaire des lésions médullaires traumatiques concerne le ramassage, la neuroprotection et la chirurgie décompressive précoce. Le ramassage et le transport rapide et médicalisé (Samu, Pompiers) vers des centres médicochirurgicaux spécialisés (service de neurochirurgie ou d’orthopédie spécialisé dans le rachis) ainsi que la chirurgie précoce (principalement lorsqu’il existe une compression et/ou une instabilité majeure et que l’état du patient le permet) se sont considérablement développés ces dernières années en France . Il faut bien sûr encore progresser dans ces domaines afin d’intervenir au plus tôt (oxygénation, maintien de la pression artérielle, éventuellement décompression, etc.) sur une moelle épinière qui souffre pour limiter l’extension de la lésion secondaire. Cela devant se faire dans les meilleures conditions, sans précipitation ni dangerosité, par des équipes entraînées. La neuroprotection chimique est une autre forme de prévention secondaire qui sera traitée plus loin. La prévention secondaire concerne, par ailleurs, le dépistage des pathologies entraînant progressivement des lésions médullaires irréversibles chirurgicalement curables (par exemple : méningiome, neurinome intrarachidiens, etc.). Ce dépistage repose sur un examen clinique neurologique détaillé et la réalisation d’un examen IRM médullaire, afin d’intervenir avant que les lésions médullaires deviennent irréversibles.

La prévention tertiaire

Elle consiste à réduire les séquelles d’une maladie ou d’un accident et à favoriser la réinsertion du malade. Différentes stratégies expérimentales de réparation médullaire pourraient peut-être être appliquées dans l’avenir à l’Homme. La restauration fonctionnelle fait également partie de la prévention tertiaire et peut prendre la forme de transferts tendineux, musculaires, voire nerveux, ou de stimulation électrique (préhension : Freehand système ; miction : Brindley ; locomotion : projet SUAW ). Certaines de ces techniques sont déjà bien définies et apportent un gain fonctionnel aux patients, les autres devant être encore développées. En outre, la prévention tertiaire inclut les prises en charges médicales (douleur, spasticité, troubles trophiques, etc.), la rééducation, la réadaptation et la réinsertion socioprofessionnelle .

La neuroprotection

L’une des particularités des lésions traumatiques du système nerveux central, comme nous l’avons vu dans le chapitre physiopathologie des TMA, réside dans leur auto-aggravation et a abouti au concept de lésion primaire et de lésion secondaire. S’il paraît difficile de pouvoir agir sur la lésion primaire, la recherche de molécules minimisant la lésion secondaire nourrit un espoir dans les possibilités de récupération fonctionnelle après traumatisme médullaire. Nous présentons ici quelques exemples des nombreuses substances qui ont été étudiées expérimentalement en précisant leurs applications éventuelles chez l’homme.

Les corticoïdes

Les corticoïdes et en particulier la méthylprednisolone (MP) à haute dose, et le Tirilazad (Lazaroïde) sont connus expérimentalement pour diminuer la formation de l’œdème cytotoxique, l’inflammation, la production de radicaux libres et la libération de glutamate . Les résultats des études cliniques National Spinal Cord Injury Study (NASCIS) I, II et III sont toujours débattus (efficacité modeste, complications des corticoïdes). En pratique, l’injection intraveineuse d’un bolus de 30 milligrammes par kilogramme suivi d’une injection continue à 5,4 mg/kg par heure pendant 23 heures de MP, débutée dans les huit heures après le TMA, est encore fréquemment réalisée aux États-Unis, alors que cette attitude ne fait plus partie des recommandations européennes, ni françaises d’après la conférence d’experts intitulée : « Prise en charge d’un blessé adulte présentant un traumatisme vertébromédullaire » . L’efficacité des corticoïdes sur les lésions médullaires dorsales complètes est donc probablement nulle, en revanche certaines équipes continuent à réaliser des injections de corticoïde dans les lésions médullaires cervicales incomplètes et en particulier sur les patients présentant une myélopathie cervico-arthrosique décompensée, cette pratique devrait faire l’objet d’une évaluation spécifique.

Les gangliosides

Le GM-1 est un complexe glycolipidique présent en grande quantité au niveau des membranes cellulaires du SNC des mammifères. Sa fonction exacte reste inconnue, mais son expérimentation laisse à croire qu’il favorise la croissance neuritique et la transmission synaptique. L’étude Maryland GM-1, prospective, randomisée en double insu, a évalué, contre placebo, l’efficacité du GM-1 sur la récupération motrice chez 34 patients traumatisés médullaires . Ces patients ont reçu, en intraveineux, une solution contenant 100 mg de GM-1, ou le placebo pendant trois à quatre semaines, la première injection étant réalisée avant 72 heures. Cette petite étude conclut à une récupération neurologique significativement meilleure avec le GM-1 versus le placebo. Une étude de phase III, dont la méthodologie a été critiquée, n’a pas montré formellement d’effets significatifs du GM-1.

La gacyclidine

Cette molécule dérivée de la phencyclidine présente une affinité pour les récepteurs NMDA égale à celle de la meilleure molécule de référence (MK801), et à l’inverse de cette dernière ne présente pas de toxicité propre, en raison de son profil pharmacologique original . L’essai clinique multicentrique de phase II, conduit en France avec la gacyclidine ou GK11 (étude randomisée, en double insu, pour laquelle chaque patient a reçu le placebo ou un des trois dosages du GK 11, la première injection intraveineuse étant faite au maximum deux heures après le traumatisme et la seconde injection quatre heures après la première injection) n’a pas eu globalement de résultat statistiquement significatif. En revanche, les patients présentant des lésions cervicales incomplètes ont eu un gain fonctionnel de deux niveaux métamériques à j30 et ont conservé un gain de 1,5 niveau en moyenne à un an . Mais l’effectif de cette sous-classe était insuffisant pour conclure. Il faudrait sans doute refaire une étude spécifique, mais la méthodologie est difficile, coûteuse et énergivore.

L’érythropoïétine (EPO)

Cette substance glioprotectrice et neuroprotectrice protégerait en particulier la substance blanche et les grands faisceaux descendants et pourrait prochainement faire l’objet d’un essai clinique dans les TMA.

Autres molécules et autres procédés

La mort cellulaire secondaire par apoptose (mort retardée) lors des TMA a été montrée chez l’Homme . Cependant, l’inhibition de l’apoptose comme cible thérapeutique demeure controversée, car il n’est pas sûr que les cellules préservées restent fonctionnelles. Cela étant, l’utilisation de minocycline (antibiotique réduisant l’activité microgliale) ou d’anticorps dirigés contre le CD95, réduit expérimentalement l’apoptose neuronale et gliale et s’accompagne d’effets fonctionnels chez le rongeur. De même, il a été montré que l’insuline possédait un effet anti-apoptotique dans les lésions médullaires expérimentales du rat . Des chélateurs du fer diminuent l’inflammation et favorisent la récupération motrice chez la souris .

L’hypothermie (par voie locale et/ou générale) est une méthode de neuroprotection prouvée expérimentalement, mais qui n’a jusqu’à présent fait aucune preuve de son efficacité en clinique humaine concernant les traumatismes médullaires .

Avant de conclure ce bref chapitre sur la neuroprotection, il paraît important de citer le procédé permettant de délivrer une substance neuroprotectrice à la moelle épinière par une pompe avec injection intradurale. Ces pompes peuvent être à débit fixe ou réglable. Chez l’Homme, une pompe injectant du baclofene (Lioresal ® ) dans le liquide céphalorachidien spinal est utilisée pour limiter la spasticité chez certains patients para- ou tétraplégiques . Ce type de pompe est employé aussi pour lutter contre certains types de douleurs (pompe injectant de la morphine dans le liquide céphalorachidien spinal). Cette technique a été utilisée pour délivrer un facteur neurotrophique, le brain derived neurotrophic factor (BDNF) dans le liquide céphalorachidien de patients atteints de SLA dans le but de diminuer la mort neuronale consécutive à cette maladie. Si la technique utilisée s’est avérée fiable, l’essai n’a malheureusement montré aucun résultat bénéfique pour les patients (essai international multicentrique non publié, auquel a participé le premier auteur). Dans le futur, cet outil pourrait être utilisé pour délivrer une substance x à la moelle épinière. Cela dans le but de favoriser la repousse axonale et/ou d’injecter une substance ayant une action pharmacologique permettant à une fonction médullaire de s’exprimer ou de réapparaître.

Différents matériaux (collagène, fibrine, Matrigel™, méthylcellulose, etc.) contenant différents facteurs neurotrophiques et autres facteurs de croissance sont actuellement à l’étude chez l’animal. Lorsque ces guides sont implantés au niveau d’une section médullaire chez le rat, ils favorisent plus ou moins la repousse axonale de certains neurone issus du tronc cérébral et peuvent s’accompagner d’effets fonctionnels .

La réparation de la moelle épinière

La régénération des cellules nerveuses est abortive dans le système nerveux central (SNC) des mammifères, alors qu’elle existe dans le système nerveux central des invertébrés et dans le système nerveux périphérique (SNP) des mammifères. Des études fondamentales des mécanismes de la régénération, d’une part, chez les invertébrés (par exemple : intérêt des modèles invertébrés dans l’étude de la neurobiologie et des circuits neuronaux ) et, d’autre part, dans le SNP des mammifères (par exemples : concernant la réparation du SNP , la repousse axonale bidirectionelle , la régénération du système nerveux périphérique et biomatériaux , la thérapie génique comme stratégie de reconstruction du système nerveux périphérique ) sont en cours d’évaluation et permettront peut-être de trouver des éléments susceptibles de stimuler efficacement la régénération dans le SNC des mammifères.

Nous discuterons des mécanismes inhibiteurs à la régénération du SNC mammalien et des stratégies de blocage de ces mécanismes et/ou de la stimulation de la repousse axonale. Enfin, nous parlerons des greffes de substitutions pour remplacer les neurones perdus et/ou favoriser la repousse axonale.

Régénération : moduler la cicatrice gliale et diminuer l’inhibition de la repousse axonale [50,129]

La formation de la cicatrice gliale débute dès les premiers jours après le traumatisme. Les astrocytes deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (astrocytes réactifs). Participent également la microglie, et autres cellules inflammatoires, des oligodendrocytes, des fibroblastes et diverses molécules inhibitrices de la repousse axonale (dont les protéines associées à la myéline). Les stratégies expérimentales visant à diminuer la formation de la cicatrice gliale peuvent être de plusieurs ordres. La radiothérapie précoce à faible dose chez le rat favorise la récupération fonctionnelle . L’injection locale d’éthidium bromide (EtBr) ou d’anticorps spécifiques, ou l’injection systémique d’interleukine-10 (IL-10) diminuent la réaction inflammatoire et/ou la prolifération cellulaire et diminuent la formation de la barrière astrocytaire de manière significative en conditions expérimentales. L’injection locale de 7β-hydroxycholestéryl-oléate (connu pour des effets cytotoxiques en cancérologie) diminue la réaction astrocytaire, et favorise la repousse des voies sérotoninergiques . L’utilisation expérimentale de la thérapie génique (virus dirigés contre les astrocytes) neutralise l’hyperplasie astrocytaire. L’utilisation de souris transgéniques a montré que le blocage de la synthèse de la protéine gliofibrillaire acide ( glial fibrillary acidic protein [GFAP]), normalement fabriquée par les astrocytes activés, est un élément important pour la permissivité astrocytaire .

Les stratégies visant à bloquer les molécules inhibitrices de la repousse axonale sont également de divers ordres. L’injection locale de chondroïtinase (enzyme dégradant certaines molécules de la matrice extracellulaire) favorise la récupération fonctionnelle chez le rat lésé par hémisection ou contusion médullaire ; et la combinaison avec des transplantations de cellules de Schwann, et/ou des cellules engainantes olfactives permet une régénération des fibres de chaque côté d’une section médullaire et reconnecte différents noyaux du tronc cérébral .

Les protéines inhibitrices issues de la myéline (Nogo-A, MAG et Omgp) bloquent la capacité intrinsèque des axones à repousser . L’application d’anticorps (associés le plus souvent à des facteurs neurotrophiques) permet la repousse axonale de différents neurones, dont les corticospinaux. Les mécanismes d’action restent controversés . L’injection de macrophages et/ou de lymphocytes activés pourrait entraîner des problèmes d’immunisation à long terme et éventuellement des phénomènes de démyélinisation. Quelques essais cliniques sont en cours .

Régénération : facteurs favorisant la repousse axonale

De nombreuses substances, dispositif expérimentaux, ou greffes sont connues pour favoriser la régénération axonale . L’un des plus démonstratifs, concernant l’interface SNC-SNP, est l’exemple de greffe « pont » entre, d’une part, la moelle épinière et, d’autre part, un muscle dénervé, un nerf ou des racines motrices, par l’intermédiaire d’un fragment de nerf périphérique qui sert de tuteur à la repousse axonale depuis la moelle épinière jusqu’à la cible choisie. Plus précisément, illustrons le modèle de base développé par Jean-Claude Horvat . Il s’agit d’un modèle de reconnexion fonctionnelle entre la moelle épinière et un muscle dénervé par un greffon de nerf périphérique (GNP) autologue, chez le rat adulte. Un fragment de nerf est introduit d’un côté dans la moelle épinière et de l’autre côté dans un muscle dénervé. Après un à deux mois, le GNP est stimulé ; on obtient alors une contraction du muscle. Ensuite on peut effectuer un marquage axonal de manière rétrograde dans le muscle ou à l’extrémité du GNP ; après 48 heures, ce marqueur est transporté jusque dans la moelle épinière. Des neurones médullaires ont donc repoussé des axones depuis la moelle jusqu’au muscle reconnecté. Au niveau médullaire, les analyses histologiques, immunohistochimiques et ultrastructurales ont montré que des neurones moteurs avaient participé à cette repousse axonale observée. De l’autre côté, au niveau du muscle réinnervé, les analyses histologiques ont montré que de nouvelles jonctions neuromusculaires avaient été formées.

Les équipes de Nantes et du Kremlin-Bicêtre ont, en collaboration, réalisé une intervention (reposant sur la méthodologie décrite précédemment) chez quelques patients paraplégiques complets et stabilisés. L’opération a constitué à reconnecter, par l’intermédiaire de GNP, la moelle épinière sus-lésionnelle (au-dessus de la lésion) directement aux racines ventrales (L2 à L4) (dépendantes avant cette intervention du territoire sous-lésionnel). Neuf mois après l’opération, des signes électromyographiques (EMG) et cliniques de ré-innervation musculaire des muscles du patient ont été observés. La contraction des muscles adducteurs et du quadriceps gauche était visible . Cette technique née de la réflexion et des expérimentations préalables a montré qu’il était possible d’influer sur la régénération axonale chez l’homme, qu’elle était réalisable sans complication particulière, mais elle n’a pas apporté, encore à ce jour, de fonctionnalité supplémentaire pour le patient. D’une manière générale, les essais chez l’Homme vont très probablement se développer, mais il ne faut pas en attendre des résultats extraordinaires dans l’immédiat ; ces essais permettront, en revanche, de faire avancer la recherche et de sélectionner les stratégies les plus prometteuses.

Cellules engainantes olfactives ou olfactory ensheathing cells (OEC)

Les cellules OEC sont des cellules gliales particulières. Elles se situent à l’interface entre le système nerveux central et la muqueuse nasale (sous et au niveau du bulbe olfactif). À cet endroit, les petites fibres nerveuses sont soumises à des contraintes très particulières et nécessitent un renouvellement. Grâce à ces cellules de soutien appelées cellules engainantes olfactives, les cellules nerveuses peuvent se régénérer. Les travaux de Ramon-Cueto et al. , et de nombreuses autres recherches ont montré que des transplants d’OEC favorisaient la régénération neuronale . Par exemple, des transplants d’OEC permettent l’entrée d’axones de la racine dorsale dans la moelle épinière, la régénération d’axones corticospinaux après lésion électrolytique et transsection des nerfs périphériques, la remyélinisation des colonnes dorsales après irradiation aux rayons X et la régénération d’axones de la moelle épinière. Une amélioration fonctionnelle a également été observée lorsque les cellules engainantes ont été greffées après lésion du tractus corticospinal, après transsection de la moelle épinière ou section de nerfs dorsaux sacrolombaires. Il a été montré que des cellules engainantes extraites de bulbes olfactifs humains peuvent remyéliniser des axones démyélinisés. Enfin, le pouvoir thérapeutique des cellules engainantes a été mis en évidence lors d’expérience sur la restauration de la respiration et de la locomotion après lésion de la partie supérieure de la moelle épinière. Trois équipes dans le monde ont, pour l’heure, greffé des cellules engainantes olfactives chez l’Homme. Les équipes portugaise et australienne utilisent des cellules adultes autologues, c’est-à-dire directement prélevées sur l’individu, de plus ce prélèvement peut-être réalisé très simplement par voie endonarinaire. Tandis que l’équipe chinoise transplante des suspensions cellulaires embryonnaires contenant des cellules engainantes olfactives (provenant de fœtus humains prélevés lors d’avortement). Le Dr Huang a opéré plus de 500 patients, mais cette technique est critiquée dans la littérature, puisqu’elle n’a fait l’objet d’aucune évaluation scientifique rigoureuse . La technique consiste à introduire, au-dessus et en dessous de la lésion médullaire, environ un million de cellules embryonnaires. Sous l’incision cutanée, il est effectué une petite laminectomie, puis une ouverture durale. L’injection des cellules engainantes olfactives embryonnaires est effectuée directement dans la moelle épinière sous microscope opératoire. D’une manière générale, ces opérations ont apporté des éléments intéressants (expérimentaux, témoignages, etc.), mais rien n’a été formellement évalué chez l’Homme. Compte tenu de l’absence d’identification des cellules greffées et des risques (infectieux et généraux) liés à l’implantation de cellules embryonnaires, les auteurs ne conseillent pas, actuellement, cette technique. En revanche, si une évaluation à venir montrait des effets positifs importants, cette technique pourrait être développée dans des conditions conformes aux bonnes pratiques . Concernant le seul véritable essai clinique réalisé chez l’homme avec des OEC autologues, prélevées par voie narinaire, c’est-à-dire celui réalisé en Australie avec trois patients greffés et trois patients témoins, il n’y a eu aucune complication . Les résultats récents concluent à l’absence d’effet fonctionnel significatif et à l’absence de phénomène douloureux suite à cette intervention chirurgicale. Il est cependant noté qu’un patient transplanté a présenté une amélioration de plus de trois métamères concernant la sensibilité au tact fin et à la piqûre, de manière bilatérale . Un essai de phase II pourrait peut-être être envisagé en impliquant des équipes européennes.

Cellules souches et/ou progénitrices

Le dogme d’absence de possibilité de genèse de nouveau neurone dans le SNC des mammifères adultes a récemment été contredit. Il existe dans certaines régions du SNC des mammifères et y compris chez l’homme (hippocampe, région périventriculaire), des cellules dites souches, capables de se multiplier et de se différentier en neurone . Des cellules souches et/ou progénitrices existent dans la moelle épinière de mammifère et sont retrouvées dans la moelle épinière humaine . Les cellules souches représentent actuellement un espoir dans le traitement de nombreuses pathologies. Concernant la réparation du SNC, trois types différents de cellules souches sont principalement utilisés en expérimentation : les cellules souches embryonnaires, les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse et les cellules souches neurales . Elles sont le plus souvent transplantées, mais elle peuvent aussi être recrutées . Elles peuvent être combinées avec des hydrogels , et suivies après la greffe, in vivo, par IRM . Elles peuvent également être génétiquement modifiées pour, par exemple, synthétiser un facteur neurotrophique. Parmi les nombreuses publications à ce sujet, nous détaillerons trois exemples (deux chez l’Homme – un essai clinique et un travail de recherche fondamental – et un chez l’animal qui est une combinaison de différentes stratégies).

Un essai clinique a été mené par nos collègues de Tchéquie sur un groupe de 20 patients . Des cellules souches ont été prélevées dans la moelle osseuse chez des patients ayant eu un TMA dans un délai de dix à 467 jours après le traumatisme. Ces cellules autologues ont été triées puis réinjectées par voie artérielle ou veineuse chez le même patient. Les résultats fonctionnels semblent meilleurs lorsque l’injection a été faite au niveau artériel et lorsque l’injection a été précoce. Cependant, le seul résultat important est retrouvé chez un patient cervical incomplet. Il est difficile de faire la part des choses entre l’évolution spontanée et l’effet du traitement dans ce dernier cas ; des études expérimentales complémentaires sont en cours.

Un travail collaboratif coordonné par le premier auteur (LB), est actuellement mené par le CHU de Montpellier, l’Inserm U583, et l’Établissement français des greffes. Ce travail porte sur l’analyse histologique, biologique et la culture de cellules obtenues à partir de moelle épinière humaine dorsolombaire, prélevée lors de dons d’organes à visée thérapeutique, selon les règles de l’Établissement français des greffes et le respect du don du corps. Le premier objectif de ce travail est de rechercher des cellules progénitrices et/ou souches neurales et gliales (astrocytaires et oligodendrogliales) dans la moelle épinière humaine (travail réalisé par le groupe de J.-P. Hugnot). Si de telles cellules sont isolées, des études in vitro, puis in vivo seront menées dans un but thérapeutique.

Les premiers résultats sont les suivants :

  • des cellules du système nerveux central survivent aux modalités du prélèvement ;

  • certaines de ces cellules sont capables de se multiplier et de former des neurosphères de première génération ;

  • certaines de ces cellules ont les caractères ultrastructuraux (analyse en microscopie électronique) des cellules souches et/ou progénitrices ;

  • certaines de ces cellules mises en culture sont capables de se différencier dans les trois lignées (neuronale, astrocytaire et oligodendrocytaire).

Cette étude est incorporée dans un projet européen préclinique, coordonné par l’un des auteurs (A.P.). Intitulé RESCUE, ce projet européen a pour mission d’étudier et de caractériser différents types de cellules souches en vue d’une application clinique éventuelle dans les lésions médullaires.

Le troisième exemple est une expérimentation menée chez l’animal concernant une cotransplantation de cellules souches (provenant de l’hippocampe de rats néonataux) et de cellules de Schwann (cellules provenant de nerfs sciatiques et de plexus brachiaux de rats néonataux). Ces dernières ont été génétiquement modifiées par un adénovirus pour produire du NT3 qui est un facteur neurotrophique . Les rats greffés ont subi une section médullaire dorsale complète. Sur le plan fonctionnel et schématiquement, les rats lésés ont les pattes arrières qui traînent ou tombent dans les trous de la grille qu’ils tentent de gravir ; les rats transplantés avec des cellules souches parviennent à fléchir partiellement les pattes ; et les rats ayant bénéficié d’une cotransplantation de cellules souches et de cellules de Schwann génétiquement modifiées sont, quant à eux, capables de grimper sur un plan incliné. Cette expérimentation suscite quelques commentaires. Tout d’abord, ces résultats doivent être confirmés avant d’être considérés comme validés. Ensuite, cette expérimentation est-elle applicable à l’homme ? En outre, se posent des problèmes concernant : (1) les dimensions de la moelle épinière chez l’Homme par rapport à celle du rat, (2) l’injection de cellules souches, (3) le prélèvement de cellules de Schwann et la transfection virale. La difficulté n’est pas toujours insurmontable, mais dans le cas présent des expérimentations complémentaires sont nécessaires. Si une application à l’Homme est envisagée, elle devra être menée dans le cadre d’un protocole clinique permettant d’évaluer objectivement les effets positifs et secondaires observés et en premier lieu chez un nombre limité de patients.

Les stratégies utilisant la moelle sous-lésionnelle

Ce chapitre passionnant renvoie tout d’abord aux études anatomiques et physiologiques de la locomotion , de la miction , de l’érection et éjaculation et de la sexualité féminine et masculine . La moelle épinière, même déconnectée des centres supraspinaux, est dotée de réseaux neuronaux capables d’intégrations des messages sensitifs, de fonctions autonomes, de réorganisation et probablement même d’apprentissage . Prenons l’exemple de la locomotion, un grand nombre d’expérimentations ont montré l’existence d’un centre générateur de la marche ou central pattern generator (CPG) chez de nombreux mammifères . Chez l’homme l’existence d’un CPG est toujours discutée, mais des arguments cliniques et expérimentaux plaident en sa faveur. Le nouveau-né possède physiologiquement un réflexe de marche archaïque lorsqu’on le maintient debout et que ses plantes de pied touche un plan horizontal, alors qu’il n’a pas encore conscience de la marche. Chez certains paraplégiques, la constatation de mouvements rythmiques des membres inférieurs , et l’étude des réflexes de flexion apportent des éléments cliniques et électrophysiologiques indirects sur l’existence du CPG. La technique de stimulation cordonale postérieure (épidurale) utilisée dans le traitement de certaines douleurs rebelles a été employée dans une étude chez le paraplégique complet . En appliquant la stimulation épidurale en regard des segments médullaires lombaires principalement (L2), avec une fréquence entre 25 et 50 Hertz, les auteurs constatent, en augmentant progressivement l’intensité de stimulation, une activité électromyographique alternée recrutant progressivement les muscles quadriceps et adducteurs, puis tibial antérieur et triceps sural. Lorsque l’intensité de stimulation est encore augmentée, des mouvements alternés de flexion–extension apparaissent dans les membres inférieurs. Le développement des microélectrodes à utilisation clinique et l’approfondissement de nos connaissances sur l’anatomie des réseaux neuronaux médullaire nous permettront peut-être d’envisager des microstimulations pour stimuler les réseaux neuronaux intramédullaires impliqués dans la locomotion , le contrôle des centres vésicosphinctériens , et peut-être même les noyaux médullaires sacrés impliqués dans la motilité colique, la défécation et l’érection .

La « prise en charge » et/ou la « réanimation » de la moelle épinière sous-lésionnelle, comme moyen de réparation de la moelle lésée, est basée sur la réorganisation des circuits neuronaux non endommagés et sur l’utilisation des techniques favorisant l’expression de ces circuits. Ces procédés expérimentaux sont principalement l’entraînement, l’injection de médicament intradurale, mais peut-être un jour par voie générale, les transplantations et les stimulations électriques. Citons quelques exemples. Des études menées chez l’animal montrent que les afférences sensitives peuvent moduler et stimuler les circuits neuronaux responsables de la locomotion, et des méthodes pharmacologiques, en particulier l’injection intrathécale d’agonistes sérotoninergique et noradrénergique, peuvent déclencher l’expression de l’activité motrice chez des animaux spinalisés générant un pattern locomoteur . Les transplantations de tissu embryonnaire monoaminergiques (en particulier sérotoninergique) dans la moelle sous-lésionnelle d’un rat à la moelle sectionnée sont capables de réactiver les centres de l’éjaculation , et les centres de la locomotion . La « réactivation » de la moelle épinière sous-lésionnelle couplée à des méthodes de reconnexion, même partielle de la moelle sous-lésionnelle, aux centres nerveux sus-jacents, paraît actuellement une voie de recherche prometteuse.

Stratégies électroniques diverses

L’utilisation et/ou les applications cliniques potentielles des stimulations électriques après lésions médullaires représentent un vaste champ d’investigations . La meilleure sélectivité des stimulations, l’optimisation de l’enregistrement des signaux électriques endogènes, la miniaturisation et le développement des nouveaux matériaux pour la fabrication des électrodes, et la mise en place d’un rétrocontrôle assisté par ordinateur, sont des techniques en cours de développement qui pourront peut-être s’appliquer, non seulement à la moelle épinière, mais aussi aux racines, nerfs périphériques, muscles et même au cerveau pour redonner une ou plusieurs fonctions médullaires.

En 2008, il n’est pas possible de terminer notre exposé sans introduire le brain computer interface (BCI) – utilisation du cerveau couplé à l’ordinateur –, développé initialement pour les patients présentant un locked-in syndrome . Il pourrait avoir des applications pratiques chez les patients paratétraplégiques. Le domaine de l’interface cerveau–machine en relation avec les handicaps moteurs et sensoriels est en pleine expansion même s’il est encore peu développé en France . La littérature sur les BCI devient importante . Les procédés peuvent être dits invasifs par l’utilisation d’électrodes corticales , ou sous-durales ou non invasifs . Il existe dans le système nerveux de nombreux phénomènes qui peuvent être l’objet d’éléments de codage : en partant du plus élémentaire au plus complexe, on peut citer, la décharge des neurones, les potentiels de champs locaux, les activités électroencéphalographiques (EEG avec les rythmes alpha, bêta et gamma), l’onde P.300, les variations de concentration en oxy- et deoxyhémoglobine, etc. Un apprentissage important est une constante à tous ces procédés. Les données actuelles montrent bien que les résultats sont encore limités et fragmentaires mais l’avenir pourrait être très prometteur.

Finalement, on observe actuellement une compétition entre le développement des stratégies biologiques (régénération, développement des matériaux de support favorisant la repousse axonale, cellules souches, thérapie génique, etc.) et celui des stratégies électroniques. Une association de ces stratégies pourraient même être envisagée, d’autant plus que la stimulation électrique et ou magnétique semblerait pouvoir, dans certaines conditions, favoriser la régénération axonale.

Sites Internet

Un grand nombre d’informations complémentaires sont accessibles maintenant par Internet. Nous avons listé dans le Tableau 2 quelques sites importants répondant aux critères suivants : sérieux, informatif pour les soignants et les patients. Cette liste est bien sûr non exhaustive, elle regroupe des exemples d’associations, de fondations ou d’institutions impliquées principalement dans la recherche et/ou l’entraide aux paratétraplégiques en France et à l’étranger. Concernant la recherche fondamentale, pratiquement toutes les voies sont illustrées (épidémiologie, physiopathologie, neuroanatomie, neurophysiologie, neurobiologie, neuroprotection, régénération axonale, remyélinisation, formation synaptique, facteurs neurotrophiques, greffes de cellules embryonnaires et/ou de cellules adultes, matériaux biologique de soutien, cellules souches, thérapie génique, stimulation électrique, etc.). Certains de ces sites relatent les quelques essais cliniques, passés et en cours, réalisés chez l’Homme. De plus, on peut trouver les coordonnées d’un grand nombre d’équipes de recherche travaillant actuellement sur la réparation et/ou restauration fonctionnelle de la moelle épinière lésée. Néanmoins, il faut toujours rester critique quant aux informations exposées car la médiatisation de l’information implique souvent (pour des raisons d’obtention de crédits, de reconnaissance d’une équipe, ou même pour des raisons purement mercantiles, etc.) des qualificatifs extraordinaires ou inédits. De plus, les résultats expérimentaux observés chez l’animal ne sont pas toujours parfaitement reproductibles et souvent non transposables directement à l’Homme. Par ailleurs, quelle que soit la pathologie, un patient sur cinq environ (et probablement plus pour les patients médullolésés), consulte un site Internet pour rechercher de l’information médicale ou de santé. C’est dans ce contexte de recours croissant à l’Internet santé que le législateur français a confié à la Haute Autorité de santé (HAS) la mission d’établir une procédure de certification des sites Internet santé . Ce site précise les critères de qualité de la certification et propose un certain nombre de documents relatifs à l’évaluation de qualité de l’information.

Apr 23, 2017 | Posted by in PHYSICAL MEDICINE & REHABILITATION | Comments Off on Strategies for spinal cord repair after injury: A review of the literature and information

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