1.1

Brain plasticity and cortical reorganization mechanisms after stroke

The brain has the ability to reconfigure its activity in the aftermath of an ischemic stroke thanks to its natural plasticity. The latter expresses itself via the basic brain metabolism, changes in cortical mapping (overactivation of the damaged cortices, changes in motor and sensitive somatotopies ), and recruitment of brain areas at a distance from the lesion which will be involved in functional recovery . During the motor recovery phase, functional imaging studies (PET scan and functional MRI) have underlined the involvement of areas adjacent to the lesion and the recruitment of areas in the healthy hemisphere . It has been largely validated that adequate motor recovery of the paretic hand in stroke patients is correlated to a reorganization of the brain activity within the injured hemisphere . If at first, the recovery relies on neuronal networks involving at the same time ispilesional and contralesional secondary sensorimotor areas, the return to a more classic network would promote a quality recovery . In fact the greater the asymmetry between both hemispheres is, the worse the recovery will be . Longitudinal studies have validated the existence of dynamic changes in the balance of activation between the healthy and injured hemispheres (interhemispheric balance) during recovery, with an initial hyperactivity of the healthy hemisphere during a movement of the paretic hand . In the dynamic evolution of recovery, it seems that patients exhibiting a poor recovery will continue to show an activation of the contralesional hemisphere . However, imaging studies cannot refine if this bilateral activation is the consequence of poor motor performances of the paretic hand (epiphenomenon), or the indication of a disruption in the interhemispheric balance interfering secondarily with motor performances. This is why electrophysiology studies are relevant. Results from the study by Werhahn et al. suggest that the role of the contralesional motor cortex in the recovery of performances of the paretic hand would be minor during the chronic phase since the reaction time of finger movements of the paretic hand is only disrupted by the application of interferential TMS on the ispilesional motor cortex but not by TMS applied on the contralesional motor cortex. However, a more recent study showed that the application of interferential TMS on contralesional motor areas disrupts more the simple reaction time of a finger movement performed with the paretic hand when patients exhibit a poor recovery, thus suggesting on the contrary, a functional role of contralesional motor areas in recovery, even more so when patients have severe impairments. Conversely, Lotze et al. showed that inhibitory rTMS applied on the contralesional motor cortex of chronic stroke patients with a good recovery induces disruptions in movement precision when performing a complex sequencing gesture with the paretic hand, thus suggesting that the hyperactivity or recruiting of contralesional motor areas during complex motor tasks could have a beneficial effect on the performances of the paretic hand. To sum up, these results underline the difficulties in apprehending the exact role played by the contralateral hemisphere in motor recovery after stroke. It most certainly relies on several factors including time elapsed since stroke (acute or chronic phase), importance and site of the lesion and complexity of the motor task to be performed.

1.2

Modulation of intra- and interhemispheric cortical excitability after stroke

TMS has enabled teams to study the changes in the excitability of the primary motor cortices of the injured and healthy hemispheres during the recovery phase as well as the modulation of interhemispheric inhibition at rest and when planning and executing a voluntary movement. The first studies in this field reported results in favor of an hyperactivity of the healthy hemisphere during motor recovery of the paretic hand , which tends to decrease over time, especially in patients with a satisfactory recovery . With double-shock TMS , authors reported a decrease in the mechanisms of the GABAergic inhibitory interneurons (GABA-A, short intra-cortical inhibition [SICI]) of the motor networks for the injured and healthy hemispheres, during the acute or subacute phase . This SICI modulation might reflect a recovery strategy promoting the use of the usual or compensatory motor areas, but its measurement only seems reliable after 3 months of recovery .

Each motor cortex exerts a mutual influence on its opposite counterpart via glutamatergic transcallosal fibers projecting onto the GABAergic inhibitory interneurons of the opposite motor cortex . These interhemispheric connections (interhemispheric inhibition [IHI]) can be indirectly studied via double-shock TMS . These interhemispheric interactions are useful in the voluntary control of unimanual and bimanual movements . According to the concept of interhemispheric balance, after brain damage (M1, language areas, parietal areas), there is a decreased excitability of the ispilesional motor cortex and a hyperexcitability of the contralesional motor cortex. After an ischemic stroke, we can observe an increased IHI from the contralesional M1, exerting an action on the ispilesional M1, when preparing for a voluntary movement, which would be inversely correlated with a good recovery of the paretic hand: a higher IHI disruption would lead to a poorer motor recovery . The recovery of the damaged area might be disrupted by an excessive inhibitory input via the transcallosal pathways, coming from the contralesional area of the healthy hemisphere in a state of hyperactivity due to the decreased reciprocal inhibitory input of the damaged hemisphere onto the healthy one. This hypothesis represents one of the “detrimental” brain plasticity models of the healthy hemisphere onto the damaged hemisphere, which might disrupt motor recovery after stroke. This model is the origin of the development of brain neuromodulation techniques aimed at restoring physiological interhemispheric balance.

1.3

Non-invasive brain stimulation methods: NIBS

Based on functional imaging and electrophysiological data leading to the concept of disruption of the interhemispheric balance after stroke (see review ), in the past 12 years, non-invasive brain stimulation (NIBS) techniques have been developed to optimize functional recovery by modulating natural brain plasticity. The many objectives of using NIBS in motor recovery post-stroke are:

• •
  

  increase the excitability of the motor cortex on the damaged side;

  
  
• •
  

  limit the development of maladaptive compensatory strategies (hyperexcitability of the contralesional motor cortex);

  
  
• •
  

  restore the integrity of the interhemispheric balance between the motor cortices of the damaged and healthy sides;

  
  
• •
  

  enhance the response of the motor system to common rehabilitation techniques and facilitate motor learning (“add-on” therapy);

  
  
• •
  

  reduce residual impairments.

1.4

Results of NIBS controlled clinical studies in motor recovery post-stroke

We will first report the results of two fundamental studies, one electrophysiology study and one functional imaging study, which evaluated the effect of a rTMS session at the frequency of 1 Hz applied on the contralesional motor cortex (M1) in chronic stroke patients. These two studies showed an improvement of motor performances of the paretic hand after the real rTMS session and not the placebo one. In one case, it was correlated to the decreased excitability of the healthy motor cortex , whereas in the other case, it was not correlated to fMRI results that did however show a normalization of the motor network activation during a grasping movement performed with the paretic hand, with a decreased activity in the motor areas on the healthy side . We also reported in a PET scan study, that rTMS at the frequency of 1 Hz applied on the right M1 in healthy subjects induced an increase of the blood flow on the left M1 during a right hand movement and validated that this type of transient neuromodulation could also be observed in patients recruited in the first month after ischemic stroke . Another electrophysiology study validated that one unique session of cTBS on the contralesional M1 in 12 patients included between D1 and D45 after stroke led to an increased PEM amplitude measured on a muscle of the paretic hand, probably caused by the suppression of excessive transcallosal inhibition exerted by the contralesional M1 on the ispilesional M1 .

Two other studies, one with inhibitory rTMS at 1 Hz , the other with cathodal tDCS , evaluated the effect of inhibitory NIBS vs placebo applied on the contralesional M1 for 5 days in a row in chronic stroke patients, and reported an improvement of motor performances of the paretic hand. This 15% improvement in the time needed to complete the Jebsen and Taylor Test (JTT) was the object of a 15-day follow-up.

Three other studies published between 2007 and 2012 reported a moderate improvement of the motor performances of the paretic hand after one or 10 sessions of rTMS at 1 Hz on the contralesional M1 in acute or chronic stroke patients.

Studies in 2006 and 2007 reported the first results on a session of excitatory NIBS (rTMS 10 Hz , anodal tDCS and iTBS applied on the ispilesional M1 of chronic stroke patients. All these results showed moderate improvement yet superior to placebo for the motor performances of the paretic hand evaluated by the JTT or other motor tests. The Ameli study in 2009 included a larger number of patients compared to former studies (16 sub-cortical lesions and 13 cortical + sub-cortical lesions) with a very large inclusion period between week 1 and week 88 post-stroke. Its relevance lies in the beneficial effect of a single session of excitatory rTMS at 10 Hz applied on the ipsilesional M1 which depends on the extension of the ischemic lesion: an increased frequency of the beating of the index finger of the paretic hand was observed post-intervention in 14 out of the 16 patients with a sub-cortical lesion, whereas the same beating frequency was decreased in 7 patients with a more spread-out cortical-sub-cortical lesion. At the fMRI, this study also showed a reduced activity of the contralesional motor cortex, induced by rTMS, in 11 of the sub-cortical patients. There was also a positive correlation between the improvement of motor performances of the paretic hand post rTMS and the activity of the ipsilesional M1 as seen on the fMRI measured in basal conditions before the intervention and conversely a large bilateral recruitment of the primary and secondary motor areas in 7 of the 13 patients with spread-out lesions.

Two studies in 2007 and two other ones in 2012 reported negative results for NIBS: the application of one session of anodal tDCS daily on the ipsilesional M1 for 6 weeks, (6 × 5 days), associated with an intensive robot-assisted motor training of the paretic limb, in 10 patients, with severe initial impairments in the subacute stroke phase (4 to 8 weeks post-stroke) was only correlated to an improvement of the Fugl-Meyer score in 3 out of the 10 patients included . It was an open study. The application of excitatory rTMS sessions at 20 Hz, or placebo, on the ipsilesional M1 repeated 10 days in a row coupled with constraint-induced movement therapy in two parallel groups of 19 chronic patients, did not yield a significant difference between both groups on the scores of the global motor indexes (wolf motor function and motor activity log) . More recently, a two-center British study on 41 chronic stroke patients followed for 3 months, distributed into 3 parallel groups and evaluated on the Nine-Hole Peg Test (NHPT), the JTT and grip test did not show a significant difference between the three groups regardless of the type of NIBS used, i.e. cTBS, iTBS or placebo applied daily for 10 days, and in all cases associated with intensive standardized rehabilitation training . The authors suggest a probable ceiling effect related to the association of NIBS and rehabilitation training to explain this absence of effects. Finally Rossi et al. in 2012 did not observe a significant difference on the Fugl-Meyer score and the NIHSS conducted at 5 days and at 3 months, between two parallel groups of 25 patients each, recruited in the acute phase, 2 days after the onset of stroke, after application on the ipsilesional M1 of a daily session of anodal tDCS or placebo repeated 5 days in a row. In this series, the patients exhibited severe impairments upon inclusion.

To sum up, between 2005 and 2012, there were about 25 controlled studies that evaluated the effectiveness of NIBS in motor recovery post-stroke. These first studies demonstrated its excellent tolerance. The reported results depend on the stroke stage when the NIBS is applied (acute, subacute and chronic), application site (healthy or damaged hemisphere), lesion area (cortical or sub-cortical), NIBS method, number of sessions, and association or not with standard or intensive rehabilitation.

The duration of the follow-up was rather short and criteria were not standardized, see review .

The size of the positive effects of NIBS on motor performances of the paretic hand compared to the placebo effect of the intervention remains overall modest ranging with a 10 to 20% improvement. Most of these studies focused on small cohorts (6–50 patients). The effects of NIBS seemed better for sub-cortical lesions compared to more spread-out lesions. Most studies did not benefit from a longitudinal follow-up. The application of successive sessions vs one single session did not seem to increase significantly the size of the effects, but might consolidate them on the long-term. This remains to be validated in future multicenter studies on large sample of patients. These sessions do seem to be easier to implement with tDCS than with rTMS, which requires a more cumbersome and costly equipment for the rehabilitation centers.

In a meta-analysis, Hsu et al. , evaluated the effect of rTMS on motor recovery, based on 18 studies for a total of 392 patients. The mean positive effect size of rTMS on motor function was 0.55 (95% CI, 0.37–0.72) with P < 0.01. Effect size increased in case of sub-cortical lesion (0.73–95% CI, 0.44–1.02). It was greater for low-frequency rTMS (0.69–95% CI, 0.42–0.95) vs high-frequency rTMS (0.41–95% CI, 0.14–0.68) and quite similar between rtMS application in the acute (0.79–95% CI, 0.42–1.16) or chronic (0.66–95% CI, 0.31–1.00) phase.

In 2013, several questions still remain unanswered. Which method should be privileged? What would be the ideal NIBS dose (optimal stimulation parameters)? What would be the optimal number of sessions? Time window for NIBS application: acute phase, chronic phase or both? Where should it be applied: healthy side, damaged side or both sides at the same time? Who should benefit from it: patient with moderate or heavy impairments or rather solely patients with sub-cortical lesions rather than cortical ones? How should it be applied: alone or as adjuvant therapy? Before or after rehabilitation? What type of influence do synaptic plasticity regulation factors have? What evaluation criteria should be used, those that evaluate motor performances of the paretic hand or rather those focusing on improving quality of life and autonomy?

Progressively, some answers to these questions have been brought forward. Regarding the choice of the application site, four studies with three parallel groups of patients, in the acute or subacute stroke phase, compared the effects of multisession excitatory NIBS (5–10 days), applied on the damaged M1 side, (rTMS 3-5 Hz, , to anodal tDCS to inhibitory NIBS on the healthy M1 side (rTMS 1 Hz or cathodal tDCS) and to placebo stimulation. Results of these studies are controversial and it is impossible to draw any conclusion. However, the simultaneous application of anodal tDCS on the ipsilesional M1 and cathodal tDCS on the contralesional M1, repeated for 5 days in a row showed a mean increase of 6 points, i.e. 21% improvement, on the Fugl-Meyer score of the upper limb, vs 5% for the placebo group, on 2 groups of 10 patients, each in the chronic recovery phase . An additional study from the same team showed that a two-fold increase in the number of bihemispheric tDCS sessions, (2 sessions for 5 days total), allowed a mean increase of 8.2 ± 2.2 on the Fugl-Meyer score, yet the improvement was not linear over time: it was greater the first week than the second week of treatment .

Regarding the potentiating effect of associating NIBS to intensive rehabilitation, results are also controversial in this case with two negative studies previously mentioned, , and a more recent one with 14 chronic stroke patients, which showed that associating bihemispheric tDCS to constraint-induced movement therapy (CIMT) decreased more significantly the time required to complete the JTT than CIMT . Cohen’s team in their study on 9 chronic stroke patients showed that combining peripheral nerve stimulation of the median and cubital nerve of the paretic hand for 2 hours followed by a 20-minute anodal tDCS session on the ipsilesional M1 yielded a 41.3% improvement in the performances of the paretic hand in a sequential motor task of the fingers, compared to placebo. The improvement was 22.7% when tDCS was combined to peripheral stimulation, compared to tDCS alone and 15.4% when compared to peripheral stimulation alone.

Regarding the optimization of stimulation parameters (see review ), the comparison of the different techniques of a tDCS session in a cross-over study on 10 patients showed that in average, bihemispheric tDCS yielded the best improvements regarding the time needed to complete the JTT, followed by anodal then cathodal tDCS . Two recent studies underlined the relevance of using tDCS in chronic stroke patients to promote and improve the learning capacity of a motor task performed with the paretic hand .

To optimize the modest positive effects of NIBS on motor recovery, it seems necessary to better select the patients that could benefit from this technique and validate the markers predictive of a good response to NIBS. In the acute phase, these selection criteria could be clinical (age, importance of the initial motor improvements evaluated by standardized scales, presence of comorbid affections), morphological (integrity of the cortico-spinal tract in diffusion imaging ), cortical or sub-cortical site as well as spreading of the ischemic lesion. In the chronic phase, we could add functional imaging data by asking the patient who has recovered enough in order to perform, during PET scan or fMRI, a simple or complex movement with the paretic hand. In fact, because of their great inter-individual variability, TMS electrophysiological data (measure of the motor thresholds at rest and under movement, intensity curve, measure of the intra-cortical inhibition), yield a lesser predictive value than imaging data, especially during the acute phase in the first 3 weeks post stroke, yet there is a good correlation between the motor function of the hand and the mean measures of the integrity of cortico-spinal tract, especially in the first three months of the recovery . Stinear et al. integrated electrophysiological data (presence or not of evoked motor potential in the acute phase) to the PREP algorithm predictive of the potential for upper limb recovery after stroke, which they proposed alongside clinical (“SAFE” score) and diffusion MRI data (fractional anisotropy asymmetry index measured on the posterior limb of the internal capsules). The potential relevance of a brain plasticity genetic marker (polymorphism in the BDNF gene) remains to be validated.

1.5

Conclusion

These past few years, the use of functional imaging and TMS allowed for a better understanding of the underlying mechanisms of motor recovery after stroke in order to develop new therapeutic strategies based on NIBS which have demonstrated their potential relevance in motor function recovery. However, the individual response to neuromodulation varies and depends on several biological and technical factors which have not been completely mastered. The choice of the ideal NIBS still needs to be refined. Using imaging data as early as possible should enable teams to better select patients who could benefit from this technique in the acute or subacute phase and use it to “boost” the natural capacities of brain plasticity and recovery after stroke. During the chronic phase, these neuromodulation techniques certainly bear a potential relevance especially for improving learning capacities during rehabilitation care, but in that case also, it concerns patients preselected according to imaging and electrophysiology data. Its future use in common clinical practice will require additional large-scale, multicenter longitudinal studies on bigger cohorts of patients in order to determine its place against other conventional rehabilitation techniques and neuropharmacological approaches as well as its eventual relevance as an “add-on” therapy.

Disclosure of interest

The author declares that he has no conflicts of interest concerning this article.

2.1

Plasticité cérébrale et mécanismes de la réorganisation corticale après un AVC

Le cerveau d’un patient victime d’un accident vasculaire cérébral (AVC) a les capacités de reconfigurer son activité dans les suites de l’infarctus grâce à sa plasticité naturelle. Celle-ci s’exprime par une redistribution du métabolisme cérébral de base, une modification des cartographies corticales (suractivation des cortex lésés, modification des somatotopies motrices et sensitives , et un recrutement d’aires cérébrales à distance de la lésion, qui vont participer à la récupération fonctionnelle . Pendant la phase de la récupération motrice, les études d’imagerie fonctionnelle (TEP scan et IRM fonctionnelle), ont montré l’implication des aires adjacentes à la lésion et le recrutement des aires de l’hémisphère non lésé . Il est actuellement admis qu’une bonne récupération motrice de la main parétique chez des patients ayant présenté un AVC est liée à une réorganisation de l’activité au sein de l’hémisphère lésé . Si dans un premier temps la récupération fait appel à des réseaux neuronaux impliquant à la fois des aires sensori-motrices secondaires ipsilésionnelles et des aires controlésionnelles, c’est le retour à un réseau plus classique qui permettrait une récupération de qualité . En effet, plus l’asymétrie entre les deux hémisphères est grande, moins bonne est la récupération . Les études longitudinales ont confirmé l’existence de changements dynamiques d’équilibre dans l’activation entre hémisphère sain et lésé (balance interhémisphérique) au cours de la récupération avec une hyperactivité initiale de l’hémisphère intact lors du mouvement de la main parétique . Dans la progression dynamique de la récupération, il semble que les patients qui ont une mauvaise récupération continuent d’avoir une activation de l’hémisphère sain . Cependant, les études d’imagerie ne permettent pas de savoir si cette activation bilatérale est une conséquence des mauvaises performances motrices de la main parétique, (épiphénomène), ou bien le reflet d’une perturbation de la balance interhémisphérique qui interfère secondairement avec les performances motrices. C’est tout l’intérêt des études d’électrophysiologie. Les résultats de l’étude de Werhahn et al. suggèrent que le rôle du cortex moteur controlésionnel dans la récupération des performances de la main parétique serait mineur à la phase chronique puisque le temps de réaction d’un mouvement des doigts exécuté avec la main parétique n’est perturbé que par l’application d’une TMS interférentielle sur le cortex moteur ipsilésionnel mais pas par une TMS appliquée sur le cortex moteur controlésionnel. Cependant, une étude ultérieure montre que l’ application d’une TMS interférentielle sur les aires motrices controlésionnelles perturbe d’autant plus le temps de réaction simple d’un mouvement des doigts de la main parétique que les patients ont une mauvaise récupération suggérant, au contraire, un rôle fonctionnel des aires motrices controlésionnelles dans la récupération, d’autant plus important que les patients ont un déficit résiduel lourd. À l’inverse, Lotze et al. ont montré qu’une rTMS inhibitrice, appliquée sur le cortex moteur controlésionnel de patients ayant bien récupéré à la phase chronique, induit des perturbations dans la précision de réalisation d’un geste séquentiel complexe effectué avec la main parétique, suggérant que l’hyperactivité ou recrutement des aires motrices controlésionnelles lors de la réalisation de tâches motrices complexes pourrait avoir un effet bénéfique sur les performances de la main parétique. En synthèse, ces résultats soulignent la difficulté de connaître le rôle exact de l’hémisphère sain dans la récupération motrice post-AVC. Il dépend très certainement de nombreux facteurs dont le temps écoulé depuis l’AVC (phase aiguë, chronique), l’importance et le site de la lésion et la complexité de la tâche motrice à réaliser.

2.2

Modulation de l’excitabilité corticale intra- et interhémisphérique après un AVC

L’utilisation de la TMS a permis d’étudier les changements d’excitabilité des cortex moteurs primaires de l’hémisphère lésé et sain au cours de la phase de récupération, ainsi que les modulations de l’inhibition interhémisphérique au repos et lors de la préparation et l’exécution d’un mouvement volontaire. Les premières études TMS dans ce domaine ont montré des résultats en faveur d’une hyperactivité de l’hémisphère sain au cours de la récupération motrice de la main parétique qui a tendance a diminuer au cours du temps surtout chez les patients qui récupèrent bien . En TMS double choc , il a été montré du côté lésé comme du côté sain, en phase aiguë ou subaiguë, une diminution des mécanismes inhibiteurs interneuronaux gabaergiques (GABA-A, short intra-cortical inhibition , SICI) des circuits moteurs . Cette modulation de la SICI pourrait refléter une stratégie de récupération visant à favoriser l’utilisation des aires motrices habituelles ou compensatrices mais sa mesure ne serait fiable qu’après 3 mois de récupération .

Chaque cortex moteur exerce une influence mutuelle sur son homologue opposé via les fibres transcallosales glutamatergiques se projetant sur des interneurones inhibiteurs gabaergiques du cortex moteur opposé . Ces connexions interhémisphériques (inhibition interhémisphérique ; IHI) peuvent être indirectement étudiées par la TMS double choc . Ces interactions interhémisphériques sont utiles dans le contrôle volontaire des mouvements uni- et bi-manuels . Selon le concept de balance interhémisphérique, après une lésion du cerveau, (M1, aires du langage, aires pariétales), il existerait une diminution d’excitabilité du cortex moteur ipsilésionnel et une hyperexcitabilité du cortex moteur controlésionnel. Après un AVC, on observe une augmentation du niveau d’IHI provenant de M1 controlésionnel et s’exerçant sur M1 ispilésionnel, lors de la préparation d’un mouvement volontaire, qui serait inversement corrélée à une bonne récupération de la main parétique : plus l’IHI serait perturbée, moins bonne serait la récupération motrice . La récupération de la zone lésée serait perturbée par un input inhibiteur excessif via les voies transcallosales, provenant de l’aire contralésionnelle de l’hémisphère sain en état d’hyperactivité, du fait de la diminution de l’input inhibiteur réciproque de l’aire lésée sur l’aire saine. Cette hypothèse représente un des modèles de plasticité corticale « néfaste » de l’hémisphère sain s’exerçant sur l’hémisphère lésé et pouvant perturber la récupération motrice post-AVC. Il est à la base du développement des techniques de neuromodulation corticale visant à rétablir la balance interhémisphérique physiologique.

2.3

Méthodes de neuromodulation corticale non invasives : NIBS

Sur la base de ces données d’imagerie fonctionnelle et d’électrophysiologie aboutissant au concept de perturbation de la balance interhémisphérique au décours d’un AVC (voir revue ), se sont développées dans les 12 dernières années des techniques de neuromodulation corticale, ( non-invasive brain stimulation : NIBS), visant à faciliter, optimiser la récupération fonctionnelle en modulant la plasticité naturelle du cerveau. Les objectifs de la NIBS dans la récupération motrice post-AVC sont multiples :

• •
  

  augmenter l’excitabilité du cortex moteur du côté lésé ;

  
  
• •
  

  limiter le développement de stratégies compensatrices non adaptées (hyperexcitabilité du cortex moteur controlésionnel) ;

  
  
• •
  

  rétablir l’équilibre de la balance interhémisphérique entre les cortex moteurs côté lésé et sain ;

  
  
• •
  

  potentialiser la réponse du système moteur aux techniques de rééducation classiques en faciliter le réapprentissage moteur ( add-on thérapie) ;

  
  
• •
  

  diminuer le handicap résiduel

2.4

Résultats des études cliniques contrôlées de NIBS dans la récupération motrice post-AVC

Nous citerons d’abord les résultats de deux études princeps, l’une d’électrophysiologie et l’autre d’imagerie fonctionnelle qui ont évalué l’effet d’une session de rTMS à 1 Hz appliquée sur le cortex moteur (M1) controlésionnel chez des patients en phase chronique post-AVC. Ces deux études montraient une amélioration des performances motrices de la main parétique après la session de rTMS vraie et pas après la session placebo. Dans un cas, elle était corrélée à la diminution d’excitabilité du cortex moteur sain , alors que dans l’autre, elle n’était pas corrélée aux résultats d’IRMf qui montraient pourtant une normalisation de l’activation du réseau moteur pendant un mouvement de grasping réalisé avec la main parétique, avec une diminution d’activité dans les zones motrices du côté sain . Nous avions aussi montré en TEP qu’une rTMS 1 Hz appliquée sur M1 droit chez des sujets normaux induisait une augmentation du débit sanguin cérébral sur M1 gauche pendant un mouvement de la main droite et vérifié que ce type de neuromodulation transitoire pouvait aussi être observée chez des patients inclus dans le premier mois après leur AVC ischémique . Une autre étude d’électrophysiologie a confirmé que l’application d’une session unique de cTBS sur M1 controlésionnel chez 12 patients inclus entre le 1 ^er et le 45 ^e jour après la survenue de l’AVC entraînait une augmentation d’amplitude du PEM mesuré sur un muscle de la main parétique, probablement due à une levée de l’inhibition transcallosale excessive exercée par M1 controlésionnel sur M1 ipsilésionnel .

Deux autres études, l’une avec de la rTMS inhibitrice à 1 Hz , l’autre avec la tDCS cathodale ont évalué l’effet d’une NIBS inhibitrice contre placebo appliquée sur M1 controlésionnel 5 jours de suite chez des patients AVC en phase chronique et ont rapporté une amélioration des performances de la main parétique dans le temps de réalisation du test de Jebsen et Taylor (JTT) de l’ ordre de 15 % avec un suivi de 15 jours.

Trois autres études publiées entre 2007 et 2012 ont rapporté une amélioration modérée des performances motrices de la main parétique après l’application d’une ou de dix sessions de rTMS à 1 Hz sur M1 controlésionnel chez des patients inclus en phase aiguë ou subaiguë après l’AVC.

En 2006 et 2007, étaient rapportés les premiers résultats de l’application d’une session de NIBS excitatrice (rTMS 10 Hz , tDCS anodale , et iTBS appliquée sur M1 ipsilésionnel chez des patients en phase chronique post-AVC. Toutes montraient des améliorations modérées mais supérieures au placebo des performances motrices de la main parétique évaluées par le JTT ou d’autres tests moteurs. L’étude d’Ameli et al. en 2009 , réalisée sur un nombre de patients plus important que les précédentes (16 sous-corticaux et 13 corticaux + sous-corticaux) mais, avec une très large période d’inclusion entre la 1 ^re et la 88 ^e semaine post-AVC), a eu l’intérêt de montrer que l’effet bénéfique de la session unique de rTMS excitatrice à 10 Hz appliquée sur M1 ipsilésionnel dépendait de l’extension de la lésion ischémique : une augmentation de la fréquence de battement de l’index de la main parétique était observée en post-intervention chez 14 des 16 patients avec une lésion sous-corticale alors qu’elle était diminuée chez 7 des patients avec une lésion plus étendue cortico-sous-corticale. Cette étude montrait également une diminution de l’activité du cortex moteur controlésionnel en IRMf, induite par la rTMS, chez 11 des patients sous-corticaux. Il existait également une corrélation positive entre l’amélioration des performances motrices de la main parétique post rTMS et l’activité de M1 ispilésionnel en IRMf mesurée dans les conditions basales avant l’intervention et au contraire un large recrutement bilatéral des aires motrices primaires et secondaires chez 7 des 13 patients avec lésions étendues.

Deux études en 2007 et deux en 2012 rapportent des résultats négatifs de la NIBS : l’application d’une session de tDCS anodale quotidienne sur M1 ipsilésionnel pendant 6 semaines, (6 × 5 jours), couplée à un entraînement moteur intensif assisté par robot du membre parétique, chez 10 patients, avec un déficit initial lourd, en phase subaiguë de récupération, (4 à 8 semaines post-AVC), n’était suivie d’une amélioration du score de Fugl-Meyer que chez 3 des 10 patients inclus . Il s’agissait d’une étude en ouvert. L’application de sessions de rTMS excitatrice à 20 Hz ou d’un placebo sur M1 ispilésionnel répétées 10 jours de suite et couplées à une thérapie contrainte induite chez deux groupes parallèles de 19 patients, en phase chronique n’entraînait aucune différence significative entre les deux groupes sur les scores des échelles motrices globales (Wolf Motor Function et Motor Activity Log) . Plus récemment, une étude bi-centrique anglaise portant sur 41 patients chroniques, suivis pendant 3 mois, répartis en 3 groupes parallèles et évalués sur le test des 9 chevilles, le JTT et le griptest ne montraient pas de différence significative entre les 3 groupes quel que soit le type de NIBS appliquée quotidiennement pendant 10 jours, cTBS, iTBS ou placebo mais, dans tous les cas, couplée une rééducation intensive standardisée . Les auteurs suggéraient un probable effet plafond lié à l’association de la NIBS et de la rééducation pour expliquer ce manque d’effet de la NIBS. Enfin Rossi et al., en 2012 , n’ont pas observé de différence significative sur le score de Fugl-Meyer et le NIHSS, réalisé à 5 jours et à 3 mois, entre les deux groupes parallèles de 25 patients chacun, inclus en phase aiguë 2 jours après la survenue de l’AVC, après l’application sur M1 ispilésionnel d’une session quotidienne de tDCS anodale ou de placebo répétée 5 jours de suite. Il s’agissait dans cette série de patients présentant un déficit assez lourd à l’inclusion.

En synthèse, entre 2005 et 2012, il y a eu environ 25 études contrôlées évaluant l’efficacité de la NIBS dans la récupération motrice post-AVC. Ces premières études ont démontré son excellente tolérance. Les résultats rapportés sont variables en fonction de la période d’application de la NIBS (aiguë, subaiguë chronique), du site d’application (hémisphère sain ou lésé), du site de la lésion, (cortical ou sous-cortical), du choix de la méthode de NIBS, du nombre de sessions, du couplage ou non à une rééducation standard ou intensive. La durée de la période de suivi est le plus souvent courte et le choix des critères d’évaluation non standardisés, voir revue .

La taille des effets positifs de la NIBS sur la motricité de la main parétique par rapport à l’effet placebo de l’intervention reste globalement modeste de l’ordre de 10 à 20 % d’amélioration. La plupart de ces études portent sur de petits effectifs (6–50 patients). Les effets de la NIBS semblent meilleurs pour des lésions sous-corticales par rapport à des lésions corticales étendues. La majorité de ces études n’ont pas suivi longitudinal. L’application de multisessions successives par rapport à l’application d’une seule session ne semble pas augmenter de façon importante la taille des effets mais, peut-être, permet de les consolider en durée. Cela reste à confirmer sur des études longitudinales multicentriques avec de larges échantillons de patients. Ces études semblent maintenant plus faciles à mettre en place avec la tDCS qu’avec la rTMS, qui nécessite un appareillage beaucoup plus lourd et coûteux pour les centres.

Dans une méta-analyse, Hsu et al. évaluant l’effet de la rTMS sur la récupération motrice, réalisée à partir de 18 études portant sur un total de 392 patients, la taille moyenne de l’effet positif de la rTMS sur la fonction motrice était de 0,55 95 % CI, 0,37–0,72) p < 0,01). La taille de l’effet augmente en cas de lésion sous-corticale (0,73 95 % CI, 0,44–1,02). Il est plus grand pour la rTMS basse fréquence (0,69 95 % CI, 0,42–0,95) par rapport à la rTMS à haute fréquence (0,41 95 % CI 0,14–0,68) et assez proche entre une application de la rTMS en phase aiguë (0,79 95 % CI 0,42–1,16) ou en phase chronique (0,66 95 % CI 0,31–1,00).

En 2013, il reste encore de nombreuses questions en suspens. Quelle méthode privilégier ? À quelle dose appliquer la NIBS (paramètres de stimulation optimaux) ? Quel est le nombre optimal de session ? Quand faut-il l’appliquer ; en phase aiguë, chronique, ou les deux ?

Où faut-il appliquer ; du côté sain, lésé, ou des 2 côtés en même temps ? À qui faut-il la proposer ; à des patients qui présentent un déficit modéré ou lourd ou bien uniquement à des patients qui présentent des lésions sous-corticales plutôt qu’à des lésions corticales ? Comment l’appliquer ; seule ou en traitement adjuvant ? Pendant ou avant la rééducation ? Quelle est l’influence des facteurs de régulation de la plasticité synaptique ? Quels critères d’évaluation choisir, ceux qui évaluent les performances motrices de la main parétique ou bien ceux qui s’intéressent à l’amélioration de la qualité de vie et de l’autonomie ?

Quelques réponses commencent progressivement à être apportées. En ce qui concerne le site d’application à privilégier entre M1 lésionnel et controlésionnel, quatre études ont comparé sur trois groupes parallèles de patients, en phase aiguë ou subaiguë de la récupération, les effets d’une NIBS excitatrice multisession, (5–0 jours), appliquée sur M1 côté lésé, (rTMS 3–5 Hz, , ou d’une tDCS anodale à une NIBS inhibitrice sur M1 côté sain (rTMS 1 Hz ou tDCS cathodale) et à une stimulation placebo. Les résultats de ces études sont controversés et ne permettent pas de répondre à cette question. En revanche, l’application simultanée d’une séance de tDCS anodale sur M1 ipsilésionnel et d’une tDCS cathodale sur M1 controlésionnel répétée 5 jours de suite fait gagner en moyenne 6 points, soit 21 % d’amélioration, sur le score de Fugl-Meyer membre supérieur, contre 5 % pour le groupe placebo, sur deux groupes de 10 patients, chacun en phase chronique de récupération . Une étude complémentaire de la même équipe a montré que la multiplication par deux du nombre de sessions de tDCS bi-hémisphérique, (2 × 5 jours) permettait un gain moyen de 8,2 ± 2,2 du score de Fugl-Meyer mais l’amélioration n’était pas linéaire dans le temps : elle était plus importante la première semaine que la deuxième semaine de traitement .

En ce qui concerne l’effet potentialisateur de l’association de la NIBS à une rééducation intensive, les résultats sont la aussi controversés avec deux études négatives précédemment citées, , et une étude plus récente montrant que l’association de la tDCS bi-hemisphérique à une thérapie contrainte induite chez 14 patients en phase chronique diminue de façon plus importante le temps de réalisation du test de Jebsen Taylor que la thérapie contrainte induite seule . L’équipe de Cohen a montré chez 9 patients, en phase chronique post-AVC, que la combinaison d’une stimulation nerveuse périphérique électrique du nerf médian et cubital du côté de la main parétique appliquée pendant 2 heures, suivie d’une séance de tDCS anodale de 20 minutes appliquée sur M1 ispilésionnel amélioraient de 41,3 % les performances de la main parétique, dans une tâche d’apprentissage moteur séquentiel des doigts, comparativement au placebo. L’amélioration était de 22,7 % quand on comparait la tDCS combinée à la stimulation périphérique à l’application de la tDCS seule et de 15,4 % quand on la comparait à l’application d’une stimulation périphérique seule.

En ce qui concerne l’optimisation des paramètres de stimulation, (voir revue , la comparaison des différents montages d’une session de tDCS chez 10 patients en cross-over montre qu’en moyenne, c’est la tDCS bi-hémisphérque qui permet la meilleure amélioration dans le temps de réalisation du JTT suivie de la tDCS anodale, puis cathodale . Deux études récentes soulignent l’intérêt de l’utilisation de la TDCS chez des patients AVC en phase chronique pour favoriser, améliorer leur capacité d’apprentissage d’une tâche motrice réalisée avec la main parétique .

Pour optimiser les effets positifs modestes de la NIBS sur la récupération motrice, il paraît nécessaire de mieux sélectionner les patients qui peuvent en tirer bénéfice et de valider des marqueurs prédictifs de bonne réponse à la NIBS. En phase aiguë, ces critères pourraient être cliniques (âge, importance du déficit moteur initial évalué par des échelles standardisées, existence de comorbidités), morphologiques (intégrité du faisceau cortico-spinal en imagerie de diffusion , et site cortical ou sous-cortical et étendue de la lésion ischémique. En phase chronique, on pourrait y rajouter les données d’imagerie fonctionnelle en demandant au patient qui a déjà un peu récupéré d’exécuter, pendant l’acquisition des images en TEP ou IRMf, un mouvement simple et complexe avec la main parétique. Du fait d’une grande variabilité interindividuelle, les données d’électrophysiologie apportées par la TMS (mesure des seuils moteurs au repos et sous mouvement, courbe en intensité, mesure de l’inhibition intracorticale) semblent avoir une moins bonne valeur prédictive que les données de l’imagerie, surtout en phase aiguë dans les 3 premières semaines post-AVC, mais il existe une bonne corrélation entre la fonction motrice de la main et les mesures moyennes de l’intégrité du faisceau cortico-spinal, surtout dans les trois premiers mois de récupération . Stinear et al. intègrent des données électrophysiolgiques, (présence ou pas d’un potentiel évoqué moteur en phase aiguë), à l’algoritme prédictif du pronostic de récupération du membre supérieur, (PREP), qu’ils proposent à côté des données cliniques, (score « SAFE »), et d’IRM de diffusion, (asymétrie de l’index d’anisotropie fractionnelle mesuré sur le bras postérieur de la capsule interne). L’intérêt potentiel d’un marqueur génétique de plasticité corticale (polymorphisme BDNF) reste à démontrer.

2.5

Conclusion

L’utilisation de l’imagerie fonctionnelle et de la TMS nous ont permis ces dernières années de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la récupération motrice après la survenue d’un AVC et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la NIBS qui ont démontré leur potentiel intérêt dans la récupération de la fonction motrice. Cependant, la réponse individuelle à la neuromodulation est variable et elle dépend de nombreux facteurs biologiques et techniques non encore parfaitement contrôlés. Le choix de la NIBS idéale reste à définir. L’utilisation des données de l’imagerie réalisée le plus précocement possible devrait permettre de mieux sélectionner les patients qui peuvent en bénéficier en phase aiguë ou subaiguë et de l’utiliser pour « booster » les capacités naturelles de plasticité et de réparation du cerveau après une lésion vasculaire. En phase chronique, ces techniques de neuromodulation ont très certainement un intérêt potentiel en particulier pour améliorer les capacités d’apprentissage au cours de la prise en charge rééducative mais la encore, sur des patients préalablement sélectionnés en fonction des données de l’imagerie fonctionnelle et de l’électrophysiologie. Son utilisation en pratique clinique courante ne pourra se faire qu’après avoir réalisé des études longitudinales à grande échelle, multicentriques sur de larges échantillons de patients qui permettront de déterminer sa place par rapport aux techniques conventionnelles de rééducation et les approches neuropharmacologiques et son intérêt éventuel en add-on thérapie.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.